Indoleamine 2,3-dioxygénase et hémopathies malignes myéloïdes

par Sélim Corm

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Bruno Quesnel.

Soutenue en 2008

à Lille 2 .


  • Résumé

    La réponse immune cellulaire est altérée au cours du développement des cancers. Cette déficience peut être reliée à l'action directe des cellules tumorales sur les mécanismes effecteurs, ou à l'induction de cellules dendritiques immunorégulatrices, de cellules régulatrices T ou de cellules suppressives d'origine myéloïde. L'Indoleamine 2,3-dioxygénase, enzyme clé du métabolisme du tryptophane, est un des mécanismes pouvant expliquer cette immunosuppression, soit par une baisse du taux de tryptophane dans le micro-environnement, soit par la production de métabolites immunorégulateurs. Nous avons mis en évidence que l'expression de cette enzyme est un phénomène ubiquitaire dans les blastes de leucémies aiguës myéloïdes (LAM), particulièrement dans les formes de différenciation monocytaire, et peut être induite par l'Interferon-gamma. Cette activité IDO peut être estimée in vivo dans le sérum des patients atteints de LAM par la mesure du rapport kynurénine/tryptophane (méthode HPLC), qui est significativement augmentée par rapport aux témoins (6. 5% versus 3%, n=112). Notre étude suggère que la mesure de ce taux pourrait influencer négativement la survie des patients atteints de LAM. Dans notre travail, nous avons constaté que les syndromes myélodysplasiques (SMD) se caractérisent également par des ratios kynurénine/tryptophane élevés de manière significative (6. 9% versus 3% pour les témoins, n=46). Hormis l'élévation importante de la kynurénine sérique, les analyses par HPLC ont en outre permis de retrouver une augmentation d'autres métabolites du tryptophane pouvant avoir une activité pro-apoptotique, comme l'acide 3-hydroxyanthranilique ou l'acide kynurénique. Les mécanismes responsables de l'apoptose des progéniteurs myéloïdes au cours des SMD sont mal connus et nous avons cherché à préciser le rôle du métabolisme du tryptophane dans ce phénomène. Nos études préliminaires retrouvent un effet toxique de la kynurénine sur la pousse des progéniteurs normaux BFU-E et CFU-GM en milieu semi solide. Nous évaluons actuellement l'effet d'une modulation de l'activité IDO par le 1-méthyl tryptophane sur la pousse des progéniteurs normaux et provenant de patients SMD. Enfin, dans une autre partie de notre travail, nous avons étudié une méthode de différenciation des blastes de LAM en cellules présentatrices d'antigènes. Nous avons réalisé le transfert du gène TNF-alpha dans des blastes (lignée K562, échantillons primaires de LAM) par un adénovirus AdTNF. F(pK7) modifié au niveau de sa fibre. Cet adénovirus modifié permet une transfection efficace et reproductible des blastes, contrairement au virus non modifié, permettant la sécrétion de taux élevés de TNF-alpha par toutes les cellules transfectées. Par ailleurs, les cellules transfectées adoptent un phénotype de cellules présentatrices d'antigène matures avec une meilleure efficacité que dans les expériences contrôles avec le TNF- ou avec l'adénovirus modifié ne portant par le gène du TNF-alpha. Nous avons montré que la voie PI3K-AKT/m-TOR est impliquée dans cette différenciation (inhibition par la wortmannine, la rapamycine ou le LY2940002). Les cellules infectées par l'adénovirus AdTNF. F (pK7) permettent de générer une expansion de lymphocytes T CD8+ possédant avec une bonne activité cytolytique contre les blastes de LAM autologues. Cette activité est dépendante d'une présentation antigénique par le CMH I. En conclusion, cette méthode de différenciation des cellules de LAM par un adénovirus modifié codant pour le TNF-alpha est prometteuse dans l'objectif de générer une réponse immune anti-leucémique efficace


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Informations

  • Détails : 1 vol. (85 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 76-84

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2008-34-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9130
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