Synthèse et évaluation de dérivés tétrahydroisoquinoléine-hydantoïne comme ligands sélectifs des récepteurs sigma 1

par Marion Toussaint

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique. Science du médicament

Sous la direction de Patricia Melnyk.

Soutenue en 2008

à Lille 2 .


  • Résumé

    Les récepteurs sigma 1 ont été pour la première fois décrit par Martin et al en 1970. Il existe 2 sous-types : sigma 1 et sigma 2. La protéine sigma 1 se situe dans de nombreux organes périphériques et elle est surtout concentrée dans le système nerveux central. Elle est décrite pour moduler la transmission des neurotransmetteurs comme la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine, l'acétylcholine, le glutamate régulant le fonctionnement des récepteurs NMDA et des re��cepteurs aux opiacés. Grâce à cette modulation, elle serait impliquée dans certaines fonctions ou troubles dont l'origine est une dérégulation de ces neurotransmetteurs. En conséquence, elle affecterait certaines fonctions comme la nociception, la dépendance à la cocaïne, les troubles mnésiques, l'épilepsie par le biais des récepteurs aux opiacés, dopaminergiques, NMDA, cholinergiques et sérotoninergiques et permettrait des effets neuroprotecteurs. Elle serait aussi impliquée dans beaucoup de comportements en relation avec le désordre neuropsychiatrique et neurologique comme la schizophrénie, la dépression, l'anxiété par le biais des récepteurs dopaminergiques, NMDA et sérotoninergiques. De plus, la protéine sigma 1 serait surexprimée dans les cellules tumorales, résultant une implication possible dans le traitement du cancer. Une collaboration a été entreprise avec le laboratoire du Dr T. Maurice à Montpellier pour évaluer l'activité des composés les plus affins sur les effets induits par la cocaïne. Des études, préalablement réalisées au laboratoire, ont mis en évidence l'affinité de composés à structure hybride tétrahydroisoquinoléine-hydantoïne (Tic-hydantoïne) pour les récepteurs sigma 1. A partir de pharmacomodulations effectuées précédemment au laboratoire et basé sur le modèle d'Ablordeppey et Glennon, un composé présentant une bonne affinité pour sigma 1 (IC50 = 9nM), une bonne sélectivité et une faible toxicité, avait été découvert. L'objectif du projet a été de poursuivre cette pharmacomodulation autour de ce hit pour augmenter l'affinité et la sélectivité vis-à-vis de sigma 1 mais aussi étudier les relations structure-activité. Des études ont été réalisées d'une part sur la structure Tic-hydantoïne tout en gardant la chaîne latérale intacte et d'autre part sur la chaîne latérale tout en gardant la structure Tic-hydantoïne. La stéréochimie du carbone asymétrique et le remplacement de l'hydantoïne par une thiohydantoïne ont d'abord été évalués. D'autres pharmacomodulations ont ensuite été réalisées autour du noyau Tic-hydantoïne. Notamment, en étudiant l'impact au niveau de l'affinité sur sigma 1, d'une ouverture du cycle quinoléine, d'un remplacement de ce noyau par une pyridine ou une tétraline, de la modification de la liaison entre l'hydantoïne et la quinoléine et de la fonctionnalisation de la quinoléine. Au niveau de la chaîne latérale, nous avons évalué l'importance d'une fonctionnalisation du noyau aromatique, du petit substituant aliphatique de l'atome d'azote protonable, nécessaire d'après le modèle d'Ablordepey et enfin l'importance d'une rigidification de la chaîne latérale. Enfin, nous avons évalué les effets anti-cocaine de deux de nos molécules les plus affines sur des tests comportementaux de souris : le test de locomotion, le test de conditionnement de préférence de place et le test de l'évitement passif. L'ensemble des résultats des différents tests montre que les deux composés testés présentent un profil de type agoniste. Le plus efficace des deux facilite les effets psychostimulants et appétants de la cocaïne, sans avoir d'effet injecté seul. De plus, après une présensibilisation par une acquisition et une extinction du conditionnement de péréférence de place (CPP) une seule injection du composé provoque une réactivation du CPP. Enfin, à dose faible, le composé injecté seul n'affecte pas les conditions d'apprentissage. Mais il amplifie l'état de dépendance chimique induit par la cocaïne. Le composé présente, chez la souris, un profil pharmacologique idéal pour être évalué dans une nouvelle thérapie agoniste


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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2008 par [CCSD] [diffusion/distribution] à Villeurbanne

Synthèse et évaluation de dérivés tétrahydroisoquinoléine-hydantoïne comme ligands sélectifs des récepteurs sigma 1

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Informations

  • Détails : 1 vol. (231 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2008-9-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9169
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