Mécanismes immunologiques de la dermatite atopique

par Delphine Staumont-Sallé

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de David Dombrowicz et de Monique Capron.

Soutenue en 2008

à Lille 2 .


  • Résumé

    La dermatite atopique (DA) est l'une des maladies inflammatoires chroniques les plus courantes. Elle pose un véritable problème de santé publique puisqu'elle affecte 10 à 20 % des enfants et 1 à 3 % des adultes dans les pays développés. Il est donc indispensable de progresser dans la connaissance de la physiopathologie complexe de cette maladie, afin de développer de nouvelles armes thérapeutiques ciblées. Les PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors), facteurs de transcription activés par des ligands, appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires, pourraient représenter une cible de choix pour le traitement de la DA. En effet, outre leur rôle régulateur dans les métabolismes lipidique et glucidique, les PPARs sont capables d'exercer des propriétés anti-inflammatoires. Or, les 3 isoformes des PPARs (alpha, beta et gamma) sont exprimées par de nombreuses cellules recrutées dans la peau lors de la réponse inflammatoire. De plus, PPAR-alpha et -beta sont impliqués dans les processus de prolifération et de différenciation des kératinocytes, et dans les mécanismes de réparation cutanée. Nous avons évalué le potentiel rôle anti-inflammatoire de PPAR-alpha dans un modèle murin où un tableau proche de celui de la DA humaine est obtenue par application cutanée répétée d'un antigène protéique utilisé sans adjuvant, l'ovalbumine (OVA). Nous avons observé une exacerbation de la réponse inflammatoire cutanée et systémique induite par l'OVA chez les animaux déficients pour PPAR-alpha. Cette réponse était associée à une augmentation de la réponse Th2 mais aussi TH1, et à une surexpression cutanée du facteur de transcription pro-inflammatoire NF-kappaB. Nous avons ensuite corrélé ces résultats à la pathologie humaine, en montrant un défaut d'expression de PPAR-alpha dans la peau lésée de malades atteints de DA, en comparaison à des témoins sains appariés. Enfin, nous avons observé une réduction significative de la réponse inflammatoire cutanée induite par l'OVA après traitement topique des souris par le WY-14. 643, un agoniste de PPAR-alpha. Nos résultats ont donc confirmé le rôle anti-inflammatoire de PPAR-alpha dans la DA et le potentiel effet thérapeutique d'un agoniste de cette isoforme. Les récepteurs à l'IgE constituent d'autres cibles pour le traitement de la DA. En effet, la plupart des individus porteurs d'une DA présente des taux circulants élevés d'IgE, dirigées contre des allergènes environnentaux, des agents microbiens, tels que le staphylocoque doré, ou encore des auto-antigènes. En appliquant le même protocole de sensibilisation vis-à-vis de l'OVA chez des souris chez lesquelles le gène codant pour le récepteur de haute affinité pour l'IgE (FcepsilonRI) a été invalidé, nous avons démontré que ce récepteur jouait un rôle important dans la réponse inflammatoire cutanée dans ce modèle de DA, mais qu'il n'était cependant pas indispensable à l'induction de cette réaction. Cette observation sous-tendait donc l'implication d'autres récepteurs, dont le rôle dans la physiopathologie de la DA restait méconnu, en particulier le récepteur de faible affinité pour l'IgE (FcepsilonRII/CD23) et les récepteurs pour l'IgG. Nous avons voulu étayé cette hypothèse en reproduisant ce modèle de DA chez des souris déficientes respectivement pour CD23, FcRgamma (sous-unité partagée par FcepsilonRI et les récepteurs pour l'IgG), et enfin le récepteur de faible affinité pour l'IgG (FcgammaRIII/CD16). Bien que CD23 soit connu comme un récepteur inhibiteur chez la souris, nous avons été surpris de constater une abolition de la réponse inflammatoire cutanée chez les animaux déficients en CD23 dans ce modèle de sensibilisation par l'OVA, ce qui était très différent des résultats ayant fait l'objet jusqu'ici de quelques rares publications. Par ailleurs, nous avons prouvé que FcgammaRIII/CD16 jouait également un rôle dans l'induction de la réponse inflammatoire, mais en exerçant une régulation en partie différente de celle de FcepsilonRI. CD23 et CD16 représentent donc également des cibles thérapeutiques d'intérêt dans cette affection invalidante.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (77 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 67-77

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2008-3-C
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