Rôle de FcεRI, CD16 et PPAR-α dans la dermatite atopique

par Georges Abboud

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de David Dombrowicz.

Soutenue en 2008

à Lille 2 .


  • Résumé

    Les récepteurs de forte et de faible affinité pour l'IgE, FcεRI et FcεRII/CD23 et le récepteur de faible affinité pour l'IgG, FcγRIII/CD16, jouent un rôle essentiel dans les maladies allergiques. CD23 est une lectine de type C alors que FcεRI et CD16 sont multimériques et s'associent, comme d'autres FcRs, à la chaîne FcRγ essentielle à leur assemblage et signalisation. Dans la peau humaine, ces FcRs sont exprimés par des cellules présentatrices d'antigène et effectrices recrutées au derme durant l'inflammation. Plusieurs publications montrent que des pathologies allergiques et plus particulièrement la dermatite atopique (DA) peuvent être médiées par ces 3 FcRs. La DA est une maladie inflammatoire chronique de la peau caractérisée par un épaississement épidermique et un infiltrat dermique de lymphocytes T mémoire activés, macrophages, mastocytes et éosinophiles avec des phases aiguë et chronique associées à des profils cytokiniques de type Th2 et Th1 respectivement. Chez la majorité des patients atteints de DA, une augmentation de production d'IgE et IgG totales et spécifiques d'allergène et d'antigènes microbiens est observée. Nous avons étudié le rôle de ces FcRs dans un modèle de DA murin qui mime la pathologie humaine en comparant des animaux déficients en ces FcRs aux animaux correspondants de type sauvage (WT). Les symptômes de la DA sont complètement absents dans les souris déficientes en FcRγ et partiellement inhibés dans les souris déficientes en FcεRI ou CD16. Cette inhibition est correlée avec une agmentation de l'expression cutanée de l'IL-10 et Foxp3. Alors que FcεRI régule les réponses Th1 et Th2, le recrutement des mastocytes vers les ganglions drainants et la production d'IgE, le CD16 régule uniquement la réponse Th2, la prolifération des LT et la production d'IgG1. FcεRI et CD16 sembleraient réguler la production spécifique de leurs ligands en régulant différentiellement les réponses IL-4 et IL-21 ganglionnaires. D'une façon importante, l'absence de CD23 aboutit à une inhibition drastique de la pathologie cutanée et comme celle de FcεRI, à une diminution des réponses cutanées Th1 et Th2 ainsi que de la production sérique de l'IgE mais pas celle de l'IgG1. Ensuite nous avons étudié le rôle régulateur potentiel du récepteur nucléaire, PPAR-α, dans ce modèle de DA. En effet, il est exprimé par plusieurs cellules inflammatoires cutanées. Outre son rôle régulateur bien connu dans le métabolisme lipidique et glucidique, PPAR-α possède des propriétés anti-inflammatoires. Suite à la sensibilisation cutanée, nous avons remarqué que les souris déficientes en PPAR-α montrent une exacerbation des réponses cutanée et pulmonaire, et de la production de l'IgE et IgG2a par rapport aux souris WT. Ce phénomène est correlé avec une exacerbation des réponses moléculaires cutanées Th2 et surtout Th1 ainsi qu'à une augmentation d'expression de NF-κB. D'une façon intéressante, l'expression de PPAR-α a été diminuée dans les lésions cutanées de patients atteints de DA suggérant que cette diminution d'expression peut contribuer à la pathologie. Enfin, l'application d'un agoniste spécifique de PPAR-α diminue significativement la maladie chez la souris. Finalement, IgE/FcεRs et IgG/FcγRs ou PPAR-α constituent des cibles thérapeutiques importantes dans plusieurs maladies allergiques


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Informations

  • Détails : 1 vol. (79 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 60-79

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2008-2-C
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