Dérivés de la 2-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-1,3-dione : synthèse, étude physicochimique et activités biologiques

par Muriel Billamboz

Thèse de doctorat en Chimie organique et macromoléculaire

Sous la direction de Philippe Cotelle.

Soutenue le 10-10-2008

à Lille 1 .


  • Résumé

    En raison de l'apparition de résistances aux différents médicaments disponibles pour lutter contre le SIDA, il est nécessaire de développer de nouvelles stratégies pour inhiber la réplication du VIH-1. Nous présentons ici la synthèse d'une nouvelle famille d'inhibiteurs potentiellement mixtes de l'intégrase et de la fonction ribonucléase H de la transcriptase inverse du VIH-1, basée sur un motif 2-hydroxyisoquinoléine-1,3-dione. Nous avons ainsi construit soixante-quinze composés repartis en huit groupes différents: trois groupes de dérivés substitués en position 7 comportant de petites fonctions, des groupements phényles et amides variés, trois groupes de dérivés substitués en position 4 comportant des groupements alkyles/alkaryles, esters et amides ainsi que deux familles de composés disubstitués en positions 4 et 7 et en position 4. Parmi les composés testés, quarante trois présentent une activité inhibitrice enzymatique importante in vitro (CI50 < 10 µlM) sur au moins une des deux enzymes, et vingt ont une activité puissante in vitro (CI50 < 1 µM) sur intégrase. Les profils d'inhibition sont variables puisque certains inhibent les deux enzymes alors que d'autres se révèlent sélectifs. Quatorze sont également actifs sur cellules infectées MT-4. Nous avons également montré que ce type de composé était capable de complexer de manière forte les cations divalents magnésium, renforçant ainsi les hypothèses concernant le mode d'inhibition enzymatique de ces composés.

  • Titre traduit

    Derivatives of 2-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroxyisoquinoline-1,3-dione : synthesis, physico-chemical study and biological activities


  • Résumé

    Due to the apparition of resistances against the commonly used anti-AIDS agents, it is a necessity to develop new strategies to inhibit the replication cycle of HIV-l. We herein present the synthesis of a new family of dual HIV-1 integrase and ribonuclease H inhibitors, based on a 2-hydroxyisoquinoline-1,3-dione scaffold. Seventy five compounds were synthesized, which can be divided into eight groups : three groups are derivatives substituted on position 7 with small functions, phenyle and amide groups, three groups are derivatives substituted on position 4 with alkyle, aryle, ester or amide groups and the two last ones include disubstituted compounds on position 4 or positions 4 and 7. Among the tested compounds, forty three inhibited at least one of the two enzymes with potent activities (IC50 < 10 µM). Twenty compounds were highly active in vitro inhibitors against integrase (IC50 < 1 µM). Various inhibition profiles were observed since sorne compounds inhibited both enzymes and others were selective inhibitors. Fourteen compounds showed antiviral activities against MT-4 infected cells. We have also showed that these compounds are able to strongly bind diva lent metallic cations like Mg2+, in accordance with their presumed enzymatic inhibitory mechanism.


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