Rôle du stress oxydant dans la sénescence et l'initiation cancéreuse des cellules épithéliales

par Sébastien Martien

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Corinne Abbadie.

Soutenue le 28-11-2008

à Lille 1 .


  • Résumé

    Après un certain nombre de divisions, les cellules primaires entrent en sénescence, un état caractérisé par des modifications morphologiques, biochimiques et un arrêt de croissance. Deux principaux mécanismes concourent à l'établissement de la sénescence: le raccourcissement Après un certain nombre de divisions, les cellules primaires entrent en sénescence, un état caractérisé par des modifications des télomères et l'accumulation de dommages oxydants. La sénescence est généralement considérée comme une barrière au développement tumoral. Nous montrons dans ce travail que la sénescence pourrait aussi contribuer à l'initiation cancéreuse. En effet, dans des cultures de kératinocytes sénescents nous observons l'émergence systématique de cellules transformées et tumorigènes. Ces cellules se forment à partir d'une fraction de cellules sénescentes, par un mécanisme de mitose atypique. La sénescence des kératinocytes s'accompagne d'une accumulation de dommages oxydants mutagènes (cassures simple brin, guanines oxydées et pontages moléculaires). Par ailleurs, les télomères ne sont que très peu érodés et les voies d'arrêt dans le cycle cellulaire induites par les cassures double-brin ne sont pas activées. Pour comparaison, dans les fibroblastes, qui n'émergent jamais, on observe à la sénescence moins de dommages oxydants dans le noyau, des télomères devenus très courts et l'activation des voies d'arrêt dans le cycle. Ainsi, l'émergence résulterait de l'effet mutagène du stress oxydant associé et nécessiterait des télomères suffisamment longs. En conclusion, nous mettons en évidence dans ces travaux un nouveau mécanisme potentiel de cancérisation des cellules épithéliales, dans lequel la sénescence constituerait l'étape initiale et le stress oxydant jouerait le rôle de carcinogène endogène.

  • Titre traduit

    Involvment of oxidative stress in senescence and cancerous initiation of epithelial cells


  • Résumé

    After a finite number of divisions, primary cells enter senescence, a state characterized by morphological and biochemical modifications, and by cell cycle arrest. Two mains events promote the establishment of senescence: telomere shortening and cumulative oxidative stress. Senescence is generally considered as a barrier against tumorigenesis. We show in this work that senescence could also contribute to the cancerous initiation. Indeed, in culture of senescent keratinocytes we observe the systematic emergence of transformed and tumorigenic cells. These cells arise from a fraction of the senescent cell population, by a mechanism of atypical mitosis. Keratinocyte senescence is accompanied by an accumulation of mutagenic oxidative damages (single-strand breaks, oxidized guanines, and cross-linkings). ln addition, telomeres are weakly eroded and cell cycle arrest pathways induced by double-strand breaks are not activated. ln comparison, in fibroblasts, which never emerge, we observe less oxidative damages in nucleus, very short telomeres, and the activation of cel! cycle arrest pathways. Hence, emergence would result from mutagenic oxidative stress and would require enough long telomeres. ln conclusion, we highlight in this work a new potential mechanism of epithelial cel! carcinogenesis, wherein senescence would constitute the initial step and oxidative stress would act as an endogenous carcinogen.


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