Implications des histones deacetylases de I et II dans la réponse au stress

par Sabrina Fritah

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Claire Vourc'h.

Soutenue en 2008

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .


  • Résumé

    En réponse à des stress environnementaux, la cellule met en place une réponse rapide et transitoire visant à assurer sa survie. Cette réponse se traduit par l'activation du facteur HSF1(Heat shock factor 1) qui induit l'expression des gènes codant pour des protéines de choc thermique (ou HSP). L'activation des gènes hsp s'accompagne de la répression de la plupart des autres gènes cellulaires. Si l'on connait assez bien aujourd'hui les mécanismes associés à l'activation des gènes de choc thermique, peu de données existent concernant les mécanismes mis en jeu dans l'inactivation globale. Nous avons engagé un travail visant à caractériser les modifications épigénétiques qui accompagnent cette répression, ainsi qu'à identifier les acteurs impliqués. Par des approches moléculaires et in situ nous avons montré que les HDACs (Histones Décaétylases) sont de nouveaux régulateurs de la réponse au stress. Le stress thermique induit une régulation fine de l'épigénome, notamment une déacétylation globale des histones de cœur, médiée par des HDACS de classe l, HDAC1 et 2. Au niveau du cytoplasme, les HDACs régulent également la réponse au stress. En effet, lors d'un stress protéotoxique, nous avons montré qu'HDAC6 joue un rôle indispensable dans l'initiation de cette réponse, en dissociant le facteur HSFl de ses régulateurs négatifs. En conséquence, HDAC6 joue un rôle dans l'induction des protéines HSPs en réponse à ce stress de type agrégats. En conclusion, en identifiant les HDACs comme de nouveaux facteurs de la réponse au stress, nos travaux permettent de mettre en lien entre deux cibles faisant l'objet de nombreux travaux en cancérologie: HSPs et HDACs.


  • Résumé

    Ln response to environmental stress (heat shock, hypoxia, heavy metals exposure), cells have developed rapid and transitory mechanisms to protect themselves from the stress-induced damages. This stress response is characterized by the activation of HSF1 (Heat Shock Factor1), a key factor involved in the induction of the HSP (Heat Shock Proteins) encoded genes. Ln contrast toheat shock genes induction, most of the genome is repressed du ring stress. If the mechanisms involved in the activation of HSP genes have been investigated in details, less is known about the global repression of the genome. We started to investigate the epigenetic mechanisms that underline this genome repression and identify the molecular basis of this phenomenon. By molecular and in situ approaches, we showed that HDACs (Histone Deacetylases) are new regulators of stress response. Heat shock induces major epigenetic changes, specially a global deacetylation of core histones. We showed that class 1 HDAC, HDACl and HDAC2 mediates the heat-induced deacetylation. This event is regulated by HSF1, probably through its interaction with HDACl and HDAC2. Ln the cytoplasm, HDACS are also able to regulate stress response. Indeed, upon proteotoxic stress for example, proteasome inhibition, we showed that HDAC6 play a critical role in initiating the stress response. It mediates the dissociation of HSFl from its repressor complex and HDAC6 has an impact in HSP induction in response to stress. Ln conclusion, we identify HDACs as new important factors of stress response. Thanks to this work, we have linked two classes of proteins that are targeted by anti-cancer therapy: HSPs and HDACs.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (220 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 389 réf.

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  • Cote : TS08/GRE1/0270/Dju
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  • Cote : TS08/GRE1/0270
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