Rôles des interactions interdomaines dans le comportement cellulaire de la protéine CFTR

par Julien Micoud

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Mohamed Benharouga.

Soutenue en 2008

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .


  • Résumé

    CFTR est un canal chlorure appartenant à la superfamille des transporteurs ABC. Cette protéine est composée de 5 domaines : 2 domaines de liaison aux nucléotides (NBDs), 2 domaines transmembranaires (TMD) et un domaine de régulation. Les interactions entre ces différents domaines sont essentielles pour de nombreux processus, tels que le repliement, la maturation et la fonction de CFTR. Cependant, les rôles de ces domaines de manière individuelle dans la biogenèse, le repliement, la maturation, la fonction et la stabilité membranaire de CFTR restent inconnus. Dans le but de préciser ceux-ci, nous avons étudié le comportement intracellulaire de protéines CFTR génétiquement modifiées. Nos résultats ont confirmé que contrairement à NBD2, NBD1 est essentiel pour la maturation et le trafic de CFTR vers la membrane plasmique. Bien que NBD2 ne soit pas important pour le repliement de la protéine, nous avons montré pour la première fois que celui-ci était nécessaire pour la stabilité de CFTR à la membrane plasmique. Nous avons montré que le 6ème segment transmembranaire de TMD1 n’est pas stable dans la membrane plasmique et doit être important pour le repliement de la protéine, sans doute par son implication dans l’interaction entre les TMDs. L’ensemble de ces résultats confirme aussi l’importance des interactions interdomaines dans le comportement cellulaire de la protéine CFTR.

  • Titre traduit

    Roles of the interdomain interactions in the cellular comportment of the CFTR protein


  • Résumé

    Deletion of Phe-508 (Delta F508) in the NBD1 of CFTR, an ABC chloride channel protein, causes its retention in the endoplasmic reticulum (ER) by preventing its conformational maturation without altering profoundly the local structure of NBD1, but possibly by disrupting the interaction between NBD1, NBD2, TMD1 and/or TMD2. However, the individual role of each domain in biogenesis, folding, maturation and membrane stability of a full length CFTR is still under debate. Using biochemistry, molecular and cellular biology methods, we demonstrate for the first time that each CFTR domain has a specific role. Our results showed that intact NBD1 at its N-terminal position is important in maturation and folding processes compared to NBD2 that was mandatory for CFTR function and membrane stability. The later was not affected by the CFTR folding state. Finally, TMD1 transmembrane segment 6 (S6) did not affect CFTR lipid bilayer orientation but did stop its maturation, suggesting the implication of S6 in CFTR domains interaction that is necessary for its normal cellular behaviour. Together, our results showed that CFTR folding is tightly depending on its domains interaction.

Autre version

Cette thèse a donné lieu à une publication en 2009 par [CCSD] à Villeurbanne

Rôles des interactions interdomaines dans le comportement cellulaire de la protéine CFTR

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (188 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 374 réf.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Grenoble Alpes (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque et Appui à la Science Ouverte. Bibliothèque universitaire Joseph-Fourier.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS08/GRE1/0093/D
  • Bibliothèque : Université Grenoble Alpes (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque et Appui à la Science Ouverte. Bibliothèque universitaire Joseph-Fourier.
  • Disponible sous forme de reproduction pour le PEB
  • Cote : TS08/GRE1/0093

Cette version existe également sous forme de microfiche :

  • Bibliothèque : Université de Lille. Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de Sciences Humaines et Sociales.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2008GRE10093
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.