Recherche et caractérisation d'inhibiteurs de la tubuline carboxypeptidase (TCP)

par Xavier Fonrose

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Laurence Paturle-Lafanechère.

Soutenue en 2008

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .


  • Résumé

    Au cours du cycle de détyrosination tyrosination, la tyrosine C-terminale de la sous-unité alpha de la tubuline est clivée par une tubuline carboxypeptidase (TCP) inconnue, puis re-ajoutée par la tubuline tyrosine ligase (TIL). L'accumulation de tubuline détyrosinée, consécutive à la perte de la TTL, est un événement fréquent et de mauvais pronostic dans plusieurs types de cancers. Cette accumulation peut être supprimée par des inhibiteurs de la TCP. Ces inhibiteurs pourraient interférer avec la progression tumorale, être utilisés pour purifier la TCP. Ces inhibiteurs ont été recherchés par criblage automatisé de molécules chimiques, à l'aide d'un test cellulaire de l'activité TCP. Nous avons pu sélectionner plusieurs molécules chimiques, de structures différentes, inhibant spécifiquement l'activité TCP. Parmi ces molécules figure le parthénolide, connu pour ces activités anti-cancéreuses. Son action inhibitrice vis-à-vis de la TCP pourrait participer à ces propriétés anti-cancéreuses.


  • Résumé

    Tubulin can be cyclically modified on its alpha-subunit by enzymatic removal of the COOH-terminal tyrosine residue by tubulin carboxypeptidase (TCP) and its readdition by tubulin tyrosine ligase (TIL). Accumulation of detyrosinated tubulin is frequent in human cancers of poor prognosis. Thus, TCP could be a target for developing novel therapeutic strategies for cancers. Inhibitors of TCP, by reversing abnormal detyrosinated tubulin accumulation in tumor cells, could impair tumor progression. TCP has never been isolated and this has hampered search of specific inhibitors. We develop a cell-based assay of TCP activity and its use to screen two libraries of chemical compounds for their inhibitory potency. This led to the isolation of several compounds, not structurally related. Among them, parthenolide can efficiently inhibit TCP. Parthenolide is known for its anticancer properties. Thus, TCP inhibition could be one of the underlying mechanisms of these anticancer properties.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (213 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 299 réf.

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
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  • Cote : TS08/GRE1/0072/D
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