Le virus de la rougeole, un système complexe : adaptation, atténuation et modélisation

par Johan Druelle

Thèse de doctorat en Science de la vie

Sous la direction de Fabian Wild.

Soutenue en 2008

à École normale supérieure (Lyon) .


  • Résumé

    La vaccination anti-rougeoleuse a permis de freiner le développement de cette infection responsable de près d’un demi-million de décès par an. Afin de mieux appréhender la biologie du virus de la rougeole (VR), nous avons étudié l’adaptation de ce virus au contexte cellulaire et établi une modélisation mathématique du cycle viral. L’analyse génétique d’une souche sauvage, G954-PBL, et d’une souche adaptée par 13 passages en cellules Vero, G954-V13, a mis en évidence uniquement 5 substitutions d’acides aminés. Ces mutations ont affecté la athogénicité de la souche qui est devenue atténuée dans un modèle de souris transgéniques pour l’un des récepteurs du VR. L’adaptation à un contexte cellulaire au cours de la propagation limite la croissance d’une souche dans un autre environnement, sauf dans le cas des souches vaccinales, robustes. Contrairement au dogme établi, les IFN de type I ne semblent pas jouer un rôle majeur dans cette atténuation. En parallèle, nous avons développé deux approches mathématiques du cycle viral permettant de mieux interpréter les interrelations virus/cellule. A l’échelle moléculaire, nous proposons plusieurs hypothèses du fonctionnement de la polymérase virale, permettant d’établir le gradient d’ARNm critique pour le développement du virus. Dans une optique multi-échelle, nous avons également modélisé l’ensemble du cycle infectieux du VR. Ces travaux constituent les bases d’une approche inédite de la pathogénie de ce virus. A travers plusieurs approches expérimentales, ces travaux mettent en avant l’aspect complexe du virus de la rougeole et permettent d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Measles Virus as a complex system : adaptation, attenuation and modelling


  • Résumé

    Measles vaccines constitute powerful tools against this disease which is still responsible for half a million of deaths. In order to understand more precisely measles virus (MV) biology, we studied the adaptation of this virus to a cellular environment and developed a mathematical modelling of its life cycle. The genetic analysis of a wild type strain, G954-PBL and of a Vero adapted strain, G954-V13 revealed only 5 coding mutations. These genetic differences induced a strong attenuation of G954 strain as shown by the infection of CD150 transgenic mice. The adaptation to a specific cellular context, during viral propagation, limits the replication of MV strains in other cell types except for the vaccine strains that are robust. In spite of the current dogma, type I IFNs do not play an important role in this attenuation. In parallel, we developed two mathematical approaches to analyse viral cycle in order to improve our understanding of cell/virus interrelationships. At the molecular level, we propose a few hypotheses for the mechanism of viral polymerase and the establishment of mRNA gradient. In a multi scale approach, we modelled the entire life cycle of MV. This work constitutes the foundation of an original approach of this virus pathogeny. The several experimental approaches we have used focus on the complexity of measles virus and will permit to investigate new therapeutical strategies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (205 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 189-205

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Diderot Sciences (Lyon).
  • Disponible pour le PEB
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