Synthèse et évaluation de nouveaux complexes de Gd vectorisés à partir de dérivés du PIB pour le diagnostic précoce par IRM de la maladie d'Alzeihmer

par Hélène Borderies

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Clotilde Ferroud.

Soutenue en 2008

à Paris, CNAM .


  • Résumé

    Dans le but de développer un agent de contraste IRM amphiphile novateur cinétiquement et thermodynamiquement stable, un dérivé du Gd-PCTA-[12] (acide 3,6,9,15-tétraazabicyclo[9. 3. 1]- pentadéca-1(15),11,13-triène-3,6,9-triacétique) comportant une chaîne dodécyle comme unité lipophile a été préparé en huit étapes avec un rendement global de 15 %, à partir de composés commerciaux. Ce complexe de Gd(III) est capable de s’auto-organiser dans l’eau pour former des micelles avec une concentration micellaire critique (CMC) relativement basse, d’environ 0,17 mM à 37 °C et 20 MHz. Des mesures de relaxivités du 1H ont été réalisées dans l’eau avec ou en l’absence de divers anions afin de reproduire les conditions physiologiques, ainsi que dans le séronorm pour évaluer les interactions avec la SAH. De la forme monomère à la forme micellaire, la relaxivité en T1 d’une solution aqueuse du complexe de Gd(III) varie de 16 à 33 mM-1. S-1 à 37 °C et 20 MHz, ces valeurs étant fortes comparativement à celles précédemment décrites pour d’autres complexes de Gd(III). Huit nouveaux agents de contraste IRM dérivés du Gd-PCTA-[12] et vectorisés par des dérivés du PIB (N méthyl-2-(4-méthylaminophényl)-6-hydroxybenzothiazole) ont -amyloïdes,ensuite été synthétisés et évalués pour imager les plaques une caractéristique pathologique apparaissant au cours des premiers stades de la maladie d’Alzheimer. Deux d’entre eux ont montré, en compétition avec le ligand SB-13 ((E)-4-(4-(méthylamino)styryl) phénol) radioiodé, une affinité acceptable pour des agrégats synthétiques 1-42, avec Ki = 39 et 186 mM. Des mesures de relaxivité du 1H ontd’A été réalisées en solutions aqueuses pour l’un d’eux. Une forte valeur de relaxivité en T1 a été obtenue (10. 7 mM-1. S-1) comparée à celle décrite pour le Gd(PCTA) (5. 4 mM-1. S-1) à 37 °C et 20 MHz.

  • Titre traduit

    Synthesis and evaluation of new Ed-complexes vectorised from PIB-derivatives for the early diagnosis by IRM of Alzheimer's disease


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    With the aim of developing a novel kinetically and thermodynamically stable amphiphilic IRM contrast agent with high relaxivity, a Gd PCTA-[12] (3,6,9,15-tetraazabicyclo[9. 3. 1]- pentadeca-1(15),11,13-triene-3,6,9-triacetic acid) derivative bearing a dodecyl chain as lipophilic moiety has been prepared in eight steps with 15 % overall yield, from commercially available starting materials. This Gd(III) complex is able of self-organization by forming micelles in aqueous solution with a relatively low critical micellar concentration (CMC), about 0. 17 mM at 37 °C and 20 MHz. 1H-Relaxometric measurement were carried out in aqueous solution without and in presence of various anions in order to approach physiological conditions, and in seronorm to evaluate HSA interactions. From monomer to micellar form, the T1-relaxivity of an aqueous solution of the Gd(III) complex increased from 16 to 33 mM 1. S-1 at 37 °C and 20 MHz, that is high values compared to these previously described for others Gd(III) complexes. RMND studies were also carried out. Then, eight new IRM Gd PCTA-[12] derivatives contrast agents vectorized by PIB (N methyl-2-(4-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole) derivatives were amyloïd plaques, a pathologicalsynthesized and evaluated for imaging feature appearing in the first stage of Alzheimer’s disease. Two of them were found to have, in competition with radioiodinated SB 13 ligand ((E)-4-(4-(methylamino)styryl) phenol), moderate affinity for aggregates, with Ki = 39 and 186 nM. 1H-Relaxometric 24-1[bêta]synthetic A measurement were carried out for one of them. A high T1-relaxivity (10. 7 mM-1. S-1) value was obtained compared to those described for Gd PCTA (5. 4 mM-1. S-1) at 37 °C and 20 MHz.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (304 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'en (?)
  • Annexes : Bibliogr. p. 293-304

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  • Bibliothèque : Conservatoire national des arts et métiers (Paris). Bibliothèque Centrale.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : Th A 581
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