Mesure de la dispersion de la repolarisation ventriculaire et évaluation de la proparythmogénicité des médicaments : developpement d'un modéle de coeur isolé de lapin

par Nicolas Guérard

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de René Rouet.

Soutenue en 2008

à Caen .

  • Titre traduit

    Measure of the dispersion of ventricular repolarization and evaluation of drugs proarrhythmogenicity : development of an isolated rabbit heart model


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  • Résumé

    Les Torsades de Pointes (TdP) sont des arythmies associées à un allongement de la repolarisation ventriculaire et à une inhibition d’IKr. Dispersion transmurale (TDR) et vitesse de repolarisation sont aussi des paramètres prédictifs, en partie dépendant d’IKs impliqué dans la réserve de repolarisation. La dispersion apico-basale (AB) de la repolarisation est peu référencée. La dispersion AB et la diminution de la réserve de repolarisation sur TDR ont été évaluées dans un modèle Langendorff de coeur isolé de lapin, 1) enregistrant des potentiels d’action monophasiques (MAP) avec d,l-sotalol et quinidine (± 20 µM chromanol 293B; CHRO; bloqueur d’IKs), halopéridol et E4031; 2) nous avons développé un module d’analyse d’électrogrammes unipolaires (TRI) de la base à l’apex et de l’endocarde (endo) à l’épicarde (epi) avec E4031 et d,l-sotalol ou quinidine (± CHRO). Le blocage d’IKr (i) augmente la triangulation des MAP, (ii) induit des TdP pour une triangulation maximale des MAPs, (iii) prolonge TRI et Tp uniformément de epi à endo et de l’apex à la base. L’inhibition d’IKr et d’IKs (i) renforce la triangulation des MAP, (ii) augmente l’incidence des TdP, (iii) augmente les effets de prolongation sur TRI et Tp à la base. L’inhibition d’IKr provoque un ralentissement de la repolarisation finale et un allongement homogène de la repolarisation. Le blocage concomitant d’IKs induit plus de TdP en ralentissant la repolarisation et révèle la composante AB de la dispersion de repolarisation. Ces résultats sont observés à des concentrations équivalentes aux niveaux plasmatiques cliniques. La dispersion AB de la repolarisation doit être considérée dans l’évaluation du risque torsadogène.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (210 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 188-210

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 08 CAEN 3106
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