Evaluation préclinique d'une stratégie anti-angiogenique sur la croissance des glioblastomes : effet d'une surexpression de l'angiopoïetine 2

par Dauphou Eddi

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Edwige Petit.

Soutenue en 2008

à Caen .


  • Résumé

    La thérapeutique anti-angiogénique pourrait être appliquée aux glioblastomes (GBM), caractérisés par une forte vascularisation et agressivité. Les stratégies actuelles bloquent majoritairement l’effet biologique du VEGF. Nous avons cherché à optimiser cette stratégie en l’associant à une surexpression d’Ang2, un facteur angiogénique qui, en absence de VEGF, induit une régression vasculaire. Nous avons ainsi montré, sur un modèle orthotopique de GBM chez le rat, qu’un apport d’Ang2 est tout aussi efficace qu’un traitement (Sunitinib) bloquant la signalisation du VEGF. En effet, cet apport d’Ang2 conduit à une réduction significative du volume tumoral (80%) et à une augmentation du temps de survie des animaux (70%). En revanche, un traitement combiné associant le Sunitinib et une surexpression d’Ang2 n’a pas d’efficacité supérieure à celle de chacun des traitements. En utilisant l’immunohistologie et plusieurs modalités de l’IRM, nous avons aussi montré que l’effet vasculaire d‘Ang2 dépend de sa concentration : un effet déstabilisant est observé avec une faible concentration d’Ang2, mais une forte concentration d’Ang2 conduit à un remodelage morphologique des vaisseaux, à des modifications hémodynamiques et conduit à un blocage des effets du Sunitinib. Nos résultats suggèrent qu’une stratégie ciblant le remodelage des vaisseaux préexistants dans la tumeur est tout aussi efficace qu’une stratégie bloquant la formation des néovaisseaux. Cette étude montre également l’intérêt de l’IRM qui, par ses multimodalités, permet un suivi longitudinal de la vascularisation et de la croissance tumorale, nécessaires pour évaluer l’efficacité de nouvelles thérapeutiques anti-angiogéniques.

  • Titre traduit

    Evaluation of an anti-angiogenic therapy on glioma : effect of an angiopoietin 2 overexpression


  • Résumé

    The anti-angiogenic therapy could be efficient against Glioblastoma (GBM), characterized by a strong vascularisation and aggressiveness. The current strategies mainly block the biological effect of VEGF. We sought to optimize this strategy by associating it with a surexpression of Ang2, an angiogenic factor, which, in absence of VEGF, induces a vascular regression. We thus showed, on an orthotopic model of GBM in the rat, that an application of Ang2 is as effective as a treatment blocking the VEGF signalling pathway (Sunitinib). Indeed, a chronic expression of Ang2 in tumor cells led to a significant reduction of tumor volume (80%) and to an increase in animal survival (70%). On the other hand, a combined treatment (Sunitinib and Ang2) is no more efficient than each treatment. By using immunohistology and several MRI methods, we also showed that Ang2-derived vascular effects depend on its concentration: a destabilizing effect is observed with a weak concentration of Ang2, but a strong concentration of Ang2 leads to a morphological vascular remodelling, hemodynamic modifications and a blockade of the anti-vascular effects of Sunitinib treatment. Our results suggest that a vascular strategy targeting the remodelling of the tumor pre-existing vessels is as effective as a strategy targeting neovessels. This study also shows the interest of MRI, which, thanks to its multimodalities, allows a longitudinal follow-up of the vascularisation in relation with tumor growth, necessary to evaluate the effectiveness of novel anti-angiogenic therapeutics.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (224-22 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 193-224

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Sciences - STAPS.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TCAS-2008-55
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