Développement d'une stratégie complémentaire de la thrombolyse dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux

par Hervé Castel

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Denis Vivien.

Soutenue en 2008

à Caen .


  • Résumé

    Seul traitement efficace de l’ischémie cérébrale chez l’homme, l’injection intraveineuse de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) présente cependant certaines limites importantes, telles qu’une fenêtre thérapeutique étroite due à son effet pro-hémorragique, limitant l’accessibilité à la thérapie. En outre, il est maintenant admis que le tPA est capable de potentialiser la mort neuronale de type excitotoxique via le clivage de la partie amino-terminale de la sous-unité NR1 (ATD-NR1) du récepteur NMDA. L’un des objectifs principaux de cette thèse a donc été d’étudier la possibilité de développer une stratégie d’immunisation permettant de moduler l’activité pro-excitotoxique du tPA au sein du système nerveux central sans altérer son action thrombolytique bénéfique dans le traitement de l’ischémie cérébrale. Nous avons ainsi montré que l’immunisation active avec l’ATD-NR1 permet de bloquer l’effet potentialisateur du tPA sur une lésion induite par l’injection intrastriatale de NMDA ou par ischémie cérébrale focale chez la souris. Cette approche nous a en outre permis d’étudier l’implication de l’interaction tPA/NR1 dans les processus mnésiques mettant en jeu cette protéase. Les anticorps obtenus au cours de cette étude nous ont de plus permis de nous attacher à mettre en évidence l’existence du clivage de la sous-unité NR1 in vivo chez le rongeur en conditions physiologiques. Nous apportons donc la démonstration des implications physiologiques et pathologiques de l’interaction tPA/NR1, et posons ainsi les bases du développement d’une immunisation passive comme thérapie adjonctive de la thrombolyse dans la prise en charge de l’ischémie cérébrale.

  • Titre traduit

    Development of a complementary strategy with thrombolytic treatment in ischaemic stroke


  • Résumé

    Although intraveinous administration of tissue-type plasminogen activator (tPA) is the only approved treatment for ischaemic stroke, this therapy has some important limitations related to its pro-haemorrhagic effects; only 5% of patients can benefit from tPA-induced thrombolysis. Moreover, it is now proven that tPA can potentiate excitotoxic neuronal death by cleaving the aminoterminal domain of the NR1 subunit (ATD-NR1) of NMDA receptors. One of the main objectives of this thesis was to use an immunological approach in order to modulate tPA’s pro-excitotoxic effects in the central nervous system without altering the beneficial thrombolytic activity noted in stroke patients. We demonstrated previously that active immunization with ATD-NR1 prevents the potentiating effect of tPA on NMDA-induced striatal lesions, or focal ischaemic lesions, in mice. Furthermore, this immunological approach allowed us to study to what extent the tPA/NR1 interaction is implicated in memory processes in which tPA is involved. By using antibodies obtained during our investigations, we were able to evidence, in vivo, the NR1 cleavage under physiological conditions. Our data demonstrate the action of tPA on the NR1 subunit in vivo and suggests new bases for the use of passive immunization as adjunctive therapy for the treatment of ischaemic stroke.

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  • Détails : 1 vol. (166 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 149-165

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