Anomalies du développement embryonnaire : apport au diagnostic du syndrome de Rubinstein-Taybi et recherche d'un gène impliqué dans une nouvelle forme de chrondrodrysplasie liée à l'X

par Delphine Simon

Thèse de doctorat en Sciences, technologie, santé. Génétique

Sous la direction de Benoît Arveiler.

Soutenue en 2008

à Bordeaux 2 .

  • Titre traduit

    Abnormalities of embryonic development : contribution to the diagnosis of Rubinstein-Taybi syndrome and search for a gene involved in a new form of dominant X-linked chondrodysplasia


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  • Résumé

    Notre travail s'inscrit dans l'étude des maladies polymalformatives d'origine génétique. Nous avons dans ce cadre développé deux axes de recherche : - dans le syndrome de Rubinstein-Taybi, nous avons mis en place, pour l'analyse du gène CREBBP, une technique de recherche des réarrangements, la QMF-PCR : nous avons identifié 17 délétions et 1 duplication sur un total de 83 patients, soit un taux de 20 % d'anomalies de dosage génique. Cette technique, hautement résolutive, est aujourd'hui transférée pour le diagnostic hospitalier de cette maladie. Grâce au séquençage des points de cassure, nous avons montré la prédominance du mécanisme NHEJ dans l'apparition des délétions. - nous avons également travaillé sur une famille avec une chondrodysplasie liée à l'X, afin d'identifier le gène impliqué. Le séquençage du gène HDAC6 a mis en évidence une variation dans sa région 3' non traduite. Une approche in silico a établi que cette mutation affecte le site de reconnaissance du miR-433, qui intervient dans la régulation post-transcriptionnelle. Des tests fonctionnels ont montré que la mutation suffit à abroger totalement l'action régulatrice du miRNA, entraînant la surexpression de la protéine HDAC6. Nous avons montré qe le miR-433 déstabilise l'ARNm et provoque sa dégradation. L'analyse par Western Blot a confirmé la surexpression d'HDAC6 dans le thymus d'un foetus mâle atteint, s'accompagnant de la diminution de la quantité de tubuline acétylée, qui est une des cibles d'HDAC6. Notre étude montre que cette mutation d'HDAC6 est très vraisemblablement la cause de cette nouvelle forme de chondrodysplasie.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (270 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 243-256. Annexes

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 2008-1551
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