Modélisation de la barrière hémato-encéphalique et ses applications en neuropharmacotoxicologie

par Dorothée Hallier-Vanuxeem

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Roméo Cecchelli.

Soutenue en 2008

à l'Artois .


  • Résumé

    La Barrière Hémato-Encéphalique (BHE), localisée au niveau des capillaires cérébraux, est responsable de l‟homéostasie cérébrale et régule les échanges entre le sang et le cerveau. L‟importance de cette barrière et sa complexité anatomique ont incité les chercheurs à développer des systèmes cellulaires permettant de reproduire in vitro les caractéristiques de l‟endothélium cérébral afin de l‟étudier et de prédire sa perméabilité. Dans ce cadre, notre laboratoire a mis au point un modèle in vitro de BHE constitué d‟une co-culture de cellules endothéliales de capillaires cérébraux de boeuf et de cellules gliales de rat. Ce modèle constitue un outil intéressant pour l‟industrie pharmaceutique car il permet, entre autres, de prédire la pénétration cérébrale d‟un composé. S‟il est important, dans le cadre des pathologies cérébrales, d‟identifier des composés accédant facilement au cerveau, la donnée de perméabilité cérébrale peut également renseigner sur la possibilité ou non d‟effet secondaire centraux d‟agents pharmacologiques. En effet, notre modèle de co-culture a permis de mieux appréhender les différences d‟apparition d‟effets secondaires extrapyramidaux observés en clinique, entre la métopimazine et 3 autres antiemétiques (domperidone, chloropromazine, metoclopramide) sur la base de leur différence de fréquence d‟effets. Si notre modèle de co-culture représente un des outils les plus pertinents en terme d‟évaluation de perméabilité cérébrale et d‟études mécanistiques, il n‟est cependant pas adapté à une utilisation en haut débit (HTS ou High Throughput Screening). Afin de répondre à cette demande du secteur industriel, nous avons participé à l‟élaboration d‟un nouveau modèle de BHE in vitro répondant aux critères d‟une utilisation HTS. Ce modèle, développé à partir du savoir-faire du laboratoire, répond à toutes les obligations d‟un modèle de BHE in vitro exploitable dans le cadre de l‟évaluation de la perméabilité cérébrale. Il limite également l‟utilisation d‟animaux et offre de nombreux avantages en termes de réduction des délais, des coûts et des besoins techniques inhérents à sa mise en place et à son utilisation. Le secteur de la toxicologie montre un intérêt grandissant pour les données de toxicité et de perméabilité de la BHE dans le cadre de l‟établissement du profil toxicologique d‟un composé. Par le biais d‟études sponsorisées par l‟ECVAM (European Centre for the Validation of Alternative Methods), nous avons mis en évidence la pertinence de ce nouveau modèle HTS de BHE in vitro et démontré son intérêt dans le cadre des études neurotoxicologiques.

  • Titre traduit

    Modelisation of the blood-brain barrier and their applications in neuropharmacotoxicology


  • Résumé

    The blood-brain barrier (BBB), located at the level of cerebral capillaries, is responsible for cerebral homeostasis and regulates exchanges between the blood and the brain. The importance and anatomical complexity of this barrier have lead researchers to develop cellular systems allowing to reproduce in vitro cerebral endothelial features, in order to study and predict its permeability. Therefore our laboratory has set up an in vitro BBB model consisting of in a co-culture of bovine brain capillary endothelial cells and rat glial cells. This model provides an interesting tool for pharmaceutical industry since it allows, among other things, to predict compounds cerebral entrance. Should identifying compounds which easily reach the brain be important in the frame of cerebral diseases, the cerebral permeability parameter can also give useful information about the potential side effects of pharmaceutical agents with peripheral target. Indeed, our co-culture model has allowed us to better apprehend the extra pyramidal side effects differences clinically observed between metopimazine and 3 other antiemetic drugs (domperidone, chloropromazine and metoclopramide), according to cerebral permeability differences. Although our co-culture model represents one of the most relevant tools in terms of cerebral permeability assessment and mechanistic studies, it doesn‟t seem appropriate for High Throughput Screening use. To meet the industrial field demand, we have taken part in the setting up of a new in vitro BBB model, matching all the HTS use criteria. This model, developed on the basis of the laboratory expertise, matches every need for an in vitro BBB model to be exploitable for cerebral permeability assessment. It also limits animals use and offers numerous advantages in terms of cost, technical needs and time reduction, inherent to its setting up and use. The toxicological field shows an increasing interest in toxicity data and BBB permeability, in the frame of toxicological profiling of compounds. Thanks to studies sponsored by ECVAM (European Centre for the Validation of Alternative Methods), we have demonstrated the relevance of this new in vitro HTS BBB model as well as its usefulness for neurotoxicological studies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (223 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 187-223

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  • Bibliothèque : Université d'Artois (Lens, Pas-de-Calais). Bibliothèque de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 08 ARTO 0410
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