Mécanismes moléculaires impliqués dans l'activité normale et oncogénique de STAT5 : identification de partenaires protéiques

par Rémy Nyga

Thèse de doctorat en Biologie et santé. Immunologie

Sous la direction de Fabrice Gouilleux.

Soutenue en 2008

à Amiens .


  • Résumé

    Les facteurs de transcription STAT5A et STAT5B sont impliqués dans la régulation de la prolifération et/ou de la survie des cellules hématopoïétiques. Les données de la littérature indiquent que l’activation inappropriée et constitutive des facteurs de transcription STAT5 est un évènement important dans la transformation cellulaire et dans la genèse de cancers. L’activation persistante de STAT5 a été retrouvée dans de nombreuses hémopathies (LAL, LAM, LMC) et dans des tumeurs solides (cancer du sein, de la prostate, de la tête et du cou). Des travaux réalisés chez la souris ont montré que le facteur de transcription STAT5 joue un rôle important dans les propriétés transformantes de certaines oncoprotéines telles que BCR-Abl et Tel-JAK2. Plus récemment, l’utilisation de mutants artificiels de STAT5 (caSTAT5 ou cS5F) ont mis en évidence l’implication directe de STAT5 dans la genèse de leucémie. En effet, l’expression de caSTAT5 dans la moelle osseuse de souris suffit à induire un syndrome myéloprolifératif tandis que la forme cS5F induit une leucémie qui touche apparemment tous les compartiments hématopoïétiques. L’expression de caSTAT5 ou cS5F est capable de lever la dépendance à l’IL-3 des cellules Ba/F3 pour leur prolifération et leur survie. Nos résultats montrent que l’expression des mutants caSTAT5 dans les cellules Ba/F3 induit une activation constitutive de la voie PI 3-kinase/Akt et que cette activation passe par une interaction entre la protéine adaptatrice Gab2 et la sous-unité régulatrice de la PI 3-k qui est la p85. L’utilisation de formes dominantes négatives de Gab2 et de Akt, ainsi que l’utilisation de l’inhibiteur pharmacologique LY294002 montre que l’activation de la voie de signalisation Gab2/PI3-K/Akt joue un rôle essentiel dans les propriétés leucémogènes des mutants caSTAT5. La protéine STAT5 est également la cible commune de nombreuses tyrosine kinases oncogéniques telles que Tel-JAK2 et Tel-Abl, celles-ci sont responsables de la genèse d’hémopathies chez l’homme. Nous avons mis en évidence que les protéines de la famille Src et en particulier Hck sont nécessaires aux propriétés transformantes de la protéine de fusion Tel-Abl mais pas Tel-JAK2, et ceci en régulant les voies de signalisation PI-3K/Akt et Ras/MAPK/ERK. L’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiquement dirigés contre les tyrosine kinases de la famille Src, tels que le SU6656, le PP1 et le PP2, montrent que ces protéines kinases sont essentielles pour la prolifération ainsi que pour la survie des cellules Ba/F3 transformées par la protéine de fusion Tel-Abl, mais pas pour la protéine de fusion Tel-JAK2. En plus de ces résultats, il a été montré que les LMC (BCR-Abl) qui étaient résistantes au traitement par le Gleevec étaient sensibles aux inhibiteurs de Src. Par conséquent, l’ensemble de ces données suggère l’utilisation des inhibiteurs de Src dans le traitement des leucémies associées à l’activation oncogénique de c-Abl. Enfin, les protéines STAT5 sont capables d’interagir avec de nombreuses protéines de la signalisation, lesquelles sont susceptibles de moduler l’activité transcriptionnelle de STAT5 à différentes étapes du cycle d’activation/inactivation. Ainsi, nous avons recherché de nouvelles protéines capables de réguler l’activité et/ou l’activation de STAT5 et nous avons identifié la protéine suppresseur de tumeur hTid1 comme un nouveau partenaire protéique de STAT5 capable de moduler l’activité de cette dernière. Ce travail est d’une importance fondamentale pour la compréhension des mécanismes mis en jeu par STAT5 dans la régulation de l’hématopoïèse normale mais également dans la transformation cellulaire. L’identification d’autres partenaires capables de bloquer spécifiquement l’activité de STAT5 revêt en effet un intérêt particulier en terme de thérapeutique dans le traitement des hémopathies malignes.


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Informations

  • Détails : 2 vol. (247-[130] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 194-247

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  • Bibliothèque : Université de Picardie Jules Verne. Bibliothèque universitaire. Pôle Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : THMD 2008-16
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