Criblages systématiques de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement du cancer pancréatique humain

par Valentin Giroux

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes

Sous la direction de Juan Lucio Iovanna.

Soutenue en 2008

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    Le cancer pancréatique est une pathologie avec un pronostic très sombre malgré d’énormes efforts thérapeutiques. Le meilleur agent chimiothérapeutique, la gemcitabine, apporte un bénéfice de survie modeste et un taux de réponse très peu élevé. L’échec des stratégies antitumorales actuelles signifie que de nouvelles voies doivent être explorées. Le stress cellulaire regroupe tous les événements qui éloignent une cellule de son état d’homéostasie. La cellule devra alors mettre en place un programme génique de réponse au stress qui lui permettra de s’adapter à sa nouvelle condition et ainsi de survivre. La protéine p8 est une protéine de stress induite par de nombreux stimuli et pourrait donc avoir un rôle prépondérant dans la résistance aux traitements du cancer pancréatique. Nous avons démontré que la protéine p8 est impliquée dans la résistance à la gemcitabine de cellules pancréatiques cancéreuses humaines. Nous avons d’ailleurs pu décrire un des mécanismes de régulation de l’apoptose par p8 en étudiant son interaction avec la prothymosine α. Il existe plus de 500 protéines kinases chez l’homme qui représentent, par leur rôle central dans la signalisation cellulaire, autant de cibles potentielles pour le traitement du cancer pancréatique. Nous avons défini par criblage systématique sur l’ensemble du kinome humain, un catalogue de kinases impliquées dans la survie des cellules pancréatiques cancéreuses humaines. Après avoir sélectionné plusieurs candidats dans ce catalogue, nous avons démontré que leur inhibition combinée par des siRNA potentialise l’induction de l’apoptose dans des cellules pancréatiques cancéreuses humaines in vitro et dans des xénogreffes intrapancréatiques dans un modèle murin in vivo. Ce travail ouvre des perspectives intéressantes pour l’utilisation de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement du cancer pancréatique.

  • Titre traduit

    Systematic screenings of new therapeutic targets in the treatment of human pancreatic cancer


  • Résumé

    Pancreatic cancer is a disease with a very bleak prognosis despite important therapeutic efforts. The best chemotherapeutic agent, gemcitabine, is making a modest improvement of survival and has a very low response rate. The failure of current antitumoral strategies means that new targets possibilities must be explored. The cellular stress comprises of all events that disrupt cell homeostasis. The cell survival in response to stress involves activation of genes. The p8 protein is a stress protein induced by several stimuli and could therefore have a role in the resistance of pancreatic cancer. Here, we have demonstrated that the p8 protein is involved in resistance to gemcitabine in human pancreatic cancer cells. We have also described one of the mechanisms by which p8 regulates apoptosis by studying its interaction with the prothymosin α. There are more than 500 protein kinases in human cells which represent, by virtue of their central role in cell signaling, potential targets for the treatment of pancreatic cancer. Using a systematic screening of the human kinome, we obtained a catalogue of kinases involved in the survival of human pancreatic cancer cells. After selecting several candidates in this catalogue, we have demonstrated that their combined inhibition with siRNAs improves the induction of apoptosis in human pancreatic cancer cells in vitro and in intrapancreatic xenografts in a mouse model in vivo. This work opens up interesting perspectives for the use of new therapeutic targets for the treatment of pancreatic cancer.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (100 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f.86-100

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 48463
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.