Vulnérabilité différentielle des cellules mésencéphaliques au glutamate et au dysfonctionnement de ses transporteurs

par Imane Nafia

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de André Nieoullon.


  • Résumé

    Les neurones dopaminergiques (DA) qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson (MP) expriment à haut niveau le transporteur neuronal de glutamate EAAT3, une voie majeure d’entrée des précurseurs de l’antioxydant glutathion (GSH). La déplétion nigrale en GSH est l’un des évènements biochimiques précoces de la MP, et pourrait résulter d’un dysfonctionnement de EAAT3. L’hypothèse d’une vulnérabilité particulière des neurones DA à l’altération du transport de glutamate a été ainsi étudiée à la fois in vitro et in vivo. Mes travaux de Thèse ont montré que l’altération du transport de glutamate induit dans les cultures mésencéphaliques une élévation des niveaux extracellulaires de glutamate, une déplétion en GSH et une production de radicaux libres, conduisant à la fois à une gliotoxicité et une neurotoxicité, avec une mort préférentielle des neurones DA. L’altération du transport de glutamate induit une mort oxydative des astrocytes, une mort excitotoxique des neurones non DA et une mort des neurones DA associant des processus à la fois oxydatifs et excitotoxiques interdépendants. La neurotoxicité induite par l’altération du transport de glutamate est différente de celle induite par le glutamate. De plus, l’altération du transport de glutamate exacerbe la toxicité NMDA sélectivement dans les neurones DA. L’ensemble des résultats suggère que l’altération du transport de glutamate induit dans les neurones DA un stress oxydant les rendant ainsi hautement vulnérables à l’excitotoxicité. Mes résultats ont montré aussi que l’altération du transport de glutamate induit in vivo une perte massive et dose-dépendante des neurones DA de la substance noire compacte et une formation d’agrégats intracytoplasmiques d’a-synucléine. L’ensemble de ces résultats suggère une fonction ‘métaboliquement’ cruciale du transporteur EAAT3 dans les défenses antioxydantes des neurones DA, et son dysfonctionnement comme un mécanisme candidat dans la neurodégénérescence des neurones DA dans la MP.

  • Titre traduit

    Differential vulnerability of mesencephalic cells to glutamate and glutamate transporter dysfunction


  • Résumé

    Dopamine (DA) neurons degenerating in Parkinson disease (PD) highly express the neuronal glutamate transporter EAAT3, a major entry route of precursors of the antioxidant glutathione (GSH). Nigral depletion of GSH is one of the earliest biochemical events of PD, and could result from EAAT3 dysfunction. The hypothesis of a particular vulnerability of DA neurons to altered glutamate transport has been studied both in vitro and in vitro. My Ph. D. Thesis works showed that altered glutamate transport in mesencephalic cultures induces increase in extracellular glutamate concentration, GSH depletion and free radical production, leading both to gliotoxicity and neurotoxicity, with a preferential death of DA neurons. Altered glutamate transport induces oxidative death of astrocytes, excitotoxic death of non DA neurons, and specific death of DA neurons associating both oxidative and excitotoxic interdependent processes. The neurotoxicity induced by altered glutamate transport differs from that induced by glutamate. Moreover, altered glutamate transport exacerbates the NMDA toxicity selectively in DA neurons. Taken together, the in vitro data suggest that altered glutamate transport induces in DA neurons an oxidative stress which render them highly vulnerable to excitotoxicity. My results also showed that in vivo altered glutamate transport induces massive and dose-dependent loss of DA neurons of the substantia nigra pars compacta and formation of intracytoplasmic a-synuclein aggregates. Altogether, these data suggest a ‘metabolically’ crucial function of EAAT3 transporter in antioxidant defenses of DA neurons, and its dysfunction as a candidate mechanism for the neurodegeneration of DA neurons in PD.

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  • Détails : 1 vol. (188 p.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 158-188

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