Recherche de gènes de réponse au stress et leur implication dans les pathologies pancréatiques

par Cendrine Archange

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes

Sous la direction de Jean-Charles Dagorn.

Soutenue en 2008

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    Le laboratoire étudie les mécanismes de réponse au stress au cours des maladies pancréatiques, en particulier l’adénocarcinome et la pancréatite aiguë. Nous pensons qu’une cellule cancéreuse ne formera une métastase que si elle est capable de résister au stress induit par le nouvel environnement auquel elle sera exposée. Pour identifier les gènes impliqués dans ce mécanisme, nous avons injecté des lignées pancréatiques chez la souris nude et sélectionné les gènes surexprimés dans les xénogreffes. Parmi ceux-ci figure le gène WSB1 dont l’expression des trois isoformes est modulée, non seulement dans les xénogreffes mais aussi in vitro en réponse au stress. Son originalité vient du fait que l’expression est régulée par une réorientation majeure de l’épissage alternatif en faveur de l’isoforme 3. Cela a pour effet de ralentir la prolifération cellulaire mais aussi de faciliter la résistance à l’apoptose induite par deux agents de himiothérapie, ce qui pourrait contribuer à la progression des tumeurs pancréatiques. L’analyse de l’expression des trois isoformes dans des adénocarcinomes pancréatiques humains supporte cette idée puisque l’isoforme 3 y est largement prédominante. Un second projet concerne la relation entre autophagie et pancréatite aiguë. La pancréatite est associée à des modifications morphologiques ressemblant à des vacuoles autophagiques. Nous avons montré que VMP1, protéine induite au cours de la pancréatite aiguë, ainsi que TP53INP2 (paralogue de TP53INP1 également induite au cours de la pancréatite), sont nécessaires à la formation des vacuoles autophagiques. Ces observations suggèrent une implication de l’autophagie dans le développement de la pancréatite.

  • Titre traduit

    Stress reponse genes and their involvement in pancreatic diseases


  • Résumé

    The main objective of our laboratory is to study stress response mechanisms during pancreatic disease, especially pancreatic adenocarcinoma and acute pancreatitis. We made the hypothesis that pancreatic cancer metastases occur only if they can survive the stress imposed by the new environment of the host tissue. In order to identify the genes involved in this process, we injected pancreatic cancer cells into nude mice and identified genes overexpressed in the xenografts. WSB1 was one of them. It showed the same altered expression in vitro under stress conditions. Interestingly, this gene is expressed as three different splice variants and expression of soform 3 was enhanced under stress conditions. This resulted in reduced cell proliferation and facilitated resistance to apoptosis induced by two chemotherapeutic agents, which could contribute to pancreatic tumor growth. Analyzing the expression of the three isoforms in human pancreatic adenocarcinomas supported this hypothesis since isoform 3 was found largely prevalent. The second part of the work addresses the relationship between autophagy and acute pancreatitis. Pancreatitis is associated with morphological changes in pancreatic cells reminding of autophagic conditions, such as vacuole formation. We showed that VMP1, a protein induced during acute pancreatitis, and TP53INP2 (paralogue of TP53INP1, also induced during pancreatitis), were necessary for the formation of autophagic vacuoles. These observations suggest that autophagy is actually involved in the development of pancreatitis.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (82 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 66-73

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 47810
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.