Structure par résonance magnétique nucléaire d'effecteurs de canaux ioniques et modélisation de leur interaction

par Cyril Pimentel

Thèse de doctorat en Bioinformatique. Biologie structurale et génomique

Sous la direction de Hervé Darbon.

Soutenue en 2008

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    Les canaux ioniques sont à la base du langage électrique des cellules et sont impliqués dans les mécanismes fondamentaux du vivant. L'étude de l'action de toxines extraites de venin d’animaux a permis d'identifier les canaux dont les dysfonctionnements mènent à des pathologies aussi graves que les arythmies cardiaques, l'épilepsie, l'hypertension ou le diabète, mais a également mené à la création de nouveaux médicaments pour lutter contre la douleur. Le travail effectué au cours de cette thèse est dirigé par l’idée d’améliorer encore la connaissance et la compréhension de l’interaction des toxines avec les canaux. Au travers de l’introduction bibliographique, ce manuscrit présente brièvement les canaux ioniques puis les toxines animales sont décrites suivant le motif structural qu’elles adoptent : les deux motifs principaux Csαβ et ICK, mais également les motifs moins connus tout-α et tout-β. Les résultats obtenus s’articulent autour de la détermination de la structure en solution de toxines animales par Résonance Magnétique Nucléaire bidimensionnelle du proton et la détermination de la surface d’interaction toxine-canal par arrimage moléculaire sous contraintes. Dans le cas où les structures des deux partenaires ont pu être déterminées, l’arrimage moléculaire a permis de prédire de manière fiable et précise les interactions mises en jeu lors de la fixation de la toxine sur le canal. Lorsque la structure du canal n’était pas connue, la détermination de la structure et l’analyse du moment dipolaire de la toxine ont permis de prédire une surface d’interaction putative.

  • Titre traduit

    NMR based structure determination of ion channels effectors and modelling of their interaction


  • Résumé

    Ion channels are the basis of cell communication and are involved in fundamental mechanisms of Life. The study of the pharmacology of animal toxins allows us to identify the channels whose dysfunctions lead to diseases such as cardiac arrhythmias, epilepsy, hypertension or diabetes but also enables to create new drugs against pain. The aim of this thesis was to improve our knowledge of the interaction between toxins and channels. The introduction briefly presents the ion channels and the animal toxins which are described according to the structural scaffold they adopt : the two main scaffolds Csαβ and ICK and less known scaffolds all-α and all-β. The results are based on the experimental determination of the solution structure of animal toxins by two-dimensional NMR and the determination of toxin-channel interaction surface by distance-constrained molecular docking. When the structures of both partners were available, molecular docking allowed a reliable and accurate prediction of the interactions that occur during the binding. When the structure of the channel was not known, the determination of the structure and the analysis of the dipolar moment of the toxin permitted the prediction of a putative interaction surface.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (218 p. )
  • Annexes : Bibliogr. p.201-218.

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  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 47586
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