Interactome analysis of pancreatic cancer expressed proteins : a yeast two hybrid approach

par Muhtadi Suliman

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Nelson Dusetti.

  • Titre traduit

    Analyse de l'interactome de protéines exprimées dans le cancer pancréatique : approche double-hybride chez la levure


  • Résumé

    L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) est aujourd’hui un problème important de santé publique. Les traitements conventionnels contre le cancer ont peu d'impact sur le cours de cette maladie. Les changements génétiques impliqués dans la progression du PDAC concernent souvent des gènes qui codent pour des protéines liées à différentes voies de transduction de signal. Ce fait indique l'importance d’identifier le rôle et les relations entre les multiples voies de signalisation impliquées dans le PDAC. Dans ce travail nous utilisons une approche double-hybride chez la levure pour identifier des interactions impliquant des protéines exprimées dans des cellules cancéreuses pancréatiques. Dans la première partie de cette thèse, un groupe particulier de protéines, les protéines d’échafaudage, contenant de multiples domaines (SH3), a été étudié. Nous avons identifié plusieurs molécules interagissant avec ces protéines, modulant la prolifération cellulaire, la survie (CIZ1, BIRC6, RBBP6), la signalisation (LTBP4, Notch2, TOM1L1, STK24) et la dynamique des membranes (PLSCR1, DDEF2, VCP). Certaines protéines interagissant avec (Vav2, ITSN1, Stac) sont connues pour leurs différents rôles dans le vésicules de transport, l'endocytose ainsi que dans d’autres processus de régulation. Nous avons aussi dentifié des interactions protéiques assurées par d’autres protéines exprimées dans le pancréas, et ce pour identifier les événements qui sont spécifiques aux cellules cancéreuses pancréatiques. PTFIA est un activateur de transcription qui joue un rôle déterminant dans l’organogenèse pancréatique, il est aussi impliqué dans la maintenance du pancréas exocrine. Cette protéine contient un domaine HLH qui facilite la conversion des monomères inactifs en dimères s’activant pendant les étapes appropriées du développement. Nous avons identifié plusieurs molécules interagissant avec cette protéine, modulant la prolifération cellulaire (GCIP); différentiation de macrophage (PRKX) et la tumorigenesis d'intestinal. KLF6 est un facteur de transcription qui peut activer ou inhiber des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire. Quelques études présentent KLF6 comme étant un facteur de transcription impliqué dans la prolifération cellulaire. Il a été récemment démontré qu’il était déréglé dans des multiples cancers (prostate et ovaires), dérèglement traduit par une perte d’hétérozygotie. Nous avons identifié plusieurs molécules interagissant avec cette protéine, modulant la Ribosylation (PARP10) et l’adhésion (MSN). ArgBP2 a été récemment identifié comme étant un nouveau marqueur pour le cancer pancréatique et potentiellement une nouvelle cible thérapeutique. ArgBP2 est un substrat et interacteur des tyrosines kinases Arg et Abl, il a aussi été trouvé concentré sur les fibres d'actine. ArgBP2 appartiennent à une famille de protéines d'échafaudage qui incluent la vinexine et le CAP/ponsin; ils participent à la régulation de l’adhésion cellulaire, l’organisation du cytosquelette d'actine et la signalisation, en aval, des récepteurs de facteurs de croissance. La protéine ArgBP2 est caractérisée par un domaine (SoHo) dans la région N-terminal et trois domaines SH3 dans la région de C-terminal. Nous avons identifié la protéine CIP4 (Cdc42 interacting protein 4) comme étant un nouvel interacteur d’ArgBP2. Nous avons montré que, par cette interaction, ArgBP2 pouvait augmenter la capacité de c-Abl à phosphiryler CIP4 et que CIP4, après interaction, pouvait inhiber la phosphorylation d'ArgBP2. L’utilisation de petites molécules capables de perturber les interactions et l'analyse de l’effet de ces pertes d’interactions sur la croissance des cellules cancéreuses pancréatiques, in vivo et in vitro, pourraient permettre d’identifier des agents thérapeutiques potentiels pour le traitement du cancer pancréatique, une des maladies les plus meurtrières connues.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (187 f.)
  • Annexes : Bibliogr. : f.160-187

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  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 47379
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