Pathologies épileptiques et développementales des aires du langage : mutations, évolution, et interactions de la protéine à domaines sushi SRPX2

par Barbara Royer-Zemmour

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes

Sous la direction de Pierre Szepetowski.

Soutenue en 2008

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    Alors que la plupart des gènes initialement identifiés dans les épilepsies idiopathiques isolées codent pour des canaux ioniques, des mécanismes physiopathologiques plus variés commencent à être décrits, notamment dans les épilepsies associées à d’autres altérations cérébrales. Les mécanismes moléculaires à l’origine des pathologies des aires du langage, incluant épilepsie rolandique, troubles du langage et polymicrogyrie périsylvienne, sont quant à eux très peu connus, en dépit de leur importance fondamentale évidente. Seul le gène FOXP2, codant pour un facteur de transcription, a été impliqué dans une dyspraxie verbale. L’étude de deux grandes familles présentant de telles pathologies des aires du langage a permis d’identifier des mutations dans le gène SRPX2 (Sushi-Repeat Protein, X-linked 2), codant pour une protéine sécrétée de fonction inconnue. L’une des mutations se situe dans le premier domaine sushi (p. Y72S), et l’autre crée un site de N-Glycosylation à proximité du troisième (p. N327S). L’accumulation des protéines mutées dans le réticulum endoplasmique de certaines cellules signe un possible défaut conformationnel. SRPX2 représente ainsi une première porte d’entrée pour comprendre au niveau moléculaire les pathologies des aires et réseaux du langage, leur fonctionnement et leur développement. La spécificité humaine du langage articulé justifiait l’analyse évolutive de SRPX2. Une variation unique (p. R75K), fixée dans l’espèce humaine, est apparue depuis la séparation homme-chimpanzé. Bien qu’une sélection positive de cette variation n’ait pu être démontrée, des conséquences fonctionnelles peuvent être envisagées. En effet, cette variation est située à proximité immédiate de la mutation pathogène p. Y72S et se localise dans la boucle hypervariable du premier domaine sushi, généralement impliquée dans les interactions protéine-protéine. Un moyen de comprendre la fonction de SRPX2 est d’identifier ses partenaires moléculaires. En utilisant différentes approches protéomiques, le premier récepteur de SRPX2, uPAR (urokinase-type Plasminogen Activator Receptor), a été mis en évidence. Des études précédentes montraient que les souris uPAR -/- présentaient une sensibilité accrue aux crises épileptiques ainsi que des anomalies corticales compatibles avec un défaut de migration et de maturation neuronales, rappelant la pathologie humaine liée à SRPX2. De plus, l’existence d’un gain d’affinité de la protéine SRPX2 mutée (p. Y72S) pour uPAR suggère fortement la participation de cette modification d’interaction dans la physiopathologie. UPAR est un composant important du système de protéolyse extracellulaire, de même que deux autres partenaires de SRPX2 identifiés ici, la cystéine protéase cathépsine B (CTSB) et la disintégrine/métalloprotéinase ADAMTS4. Un rôle de SRPX2 dans le système de protéolyse extracellulaire ainsi qu’une participation de cette voie dans le développement, le fonctionnement et les pathologies des aires du langage, peuvent ainsi être considérés. De plus, SRPX2, en tant que ligand de uPAR, pourrait aussi intervenir dans de nombreux processus, d’une part au niveau cellulaire, tels que la migration, l’adhérence et la prolifération, et d’autre part au niveau physiologique, comme la coagulation, l’immunité ou l’angiogénèse.

  • Titre traduit

    Epileptic and developmental disorders of the speech cortex : mutations, evolution and interactions of the sushi domain-containing protein SRPX2


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    While most genes that had initially been identified in pure idiopathic epilepsies encode ion channel subunits, different pathophysiological mechanisms have been described more recently, particularly in epilepsies that are associated with other brain disorders. However and despite their putative importance at the scientific level, the molecular mechanisms that lead to pathologies of the speech areas, including rolandic epilepsy, language impairment and perisylvian polymicrogyria, are very poorly known. Only one gene encoding the FOXP2 transcription factor has been involved in verbal dyspraxia. The study of two large families with the aforementioned disorders of the speech areas have led to the identification of mutations in the SRPX2 gene (Sushi-Repeat Protein, X-linked 2), which encodes a secreted protein of unknown function. One mutation is situated within the first sushi domain (p. Y72S) and the other one creates a N-glycosylation site nearby the third sushi domain (p. N327S). Accumulation of the mutant proteins in the endoplasmic reticulum of some cells might sign conformational defects. SRPX2 thus represents a first step to understand the disorders of the speech areas at the molecular level, as well as their functioning and their development. Speech is human-specific, making it interesting the evolutionary analysis of SRPX2. One unique variation (p. R75K) that has been fixed in the human species, has appeared since the human-chimpanzee split. Although positive selection could not be demonstrated, functional consequences of the variation could be considered. Indeed, it is situated nearby the pathogenic p. Y72S mutation and localizes in the hypervariable loop of the first sushi domain, which is classically involved in protein-protein interactions. One way to understand the function of SRPX2 is to identify its molecular partners. Using several proteomic approaches, the first SRPX2 receptor, uPAR (urokinase-type Plasminogen Activator Receptor), has been identified. Previous studies had shown that uPAR -/- knockout mice exhibited enhanced susceptibility to epileptic seizures and had brain cortical anomalies consistent with altered neuronal migration and maturation, all features that are reminiscent to the phenotypes caused by human SRPX2 mutations. Moreover, gain of affinity of the mutant SRPX2 protein (p. Y72S) with uPAR suggested the involvement of the modification of the SRPX2/uPAR interaction in the pathophysiological mechanisms. UPAR is a crucial component of the extracellular proteolysis machinery, as well as two other SRPX2 partners that were identified in this study: the cysteine protease cathepsin B (CTSB) and the disintegrin and metalloproteinase ADAMTS4. A role of SRPX2 in the extracellular proteolysis machinery, and a participation of this pathway to the development, to the functioning and to the disorders of the speech areas, must be considered. Moreover, SRPX2 as a novel uPAR ligand, could be involved in many other crucial processes, both at the cellular level (migration, adherence, proliferation) and at the physiological level (coagulation, immunity, angiogenesis).

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (271 p.)
  • Annexes : Bibliogr., 525 réf. Index

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T2008/AIX2/0706Ubis
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.