Expression et rôle de l'adrénomédulline dans les adénocarcinomes colorectaux

par Emilie Nouguerede

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de L'Houcine Ouafik.

Soutenue en 2008

à Aix Marseille 2 .

  • Titre traduit

    Adrenomedullin expression and role in colorectal adecarcinomas


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le cancer colorectal est un enjeu majeur de santé publique. En France, chaque année 36000 nouveaux cas sont détectés, avec un taux de mortalité à 5 ans de 40%. Par sa nature endogène, cette pathologie est difficile à déceler aux stades précoces de son évolution. Ces dernières années, de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur l’inhibition de l’angiogénèse ou de la prolifération cellulaire via l’utilisation d’anticorps monoclonaux ont permis une amélioration significative du pronostic vital. Pourtant, ces molécules porteuses d’espoir ne se sont révélées efficaces qu’en combinaison avec des traitements traditionnels invasifs. L’angiogénèse est une étape clef du développement tumoral ; c’est un mécanisme multifactoriel qui permet l’établissement de vaisseaux stables et fonctionnels, sans lesquels les cellules tumorales asphyxiées ne peuvent croître. Il semble donc primordial d’approfondir nos connaissances sur les mécanismes de l’angiogénèse tumorale, afin de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. C’est dans ce contexte que notre étude a ciblé l’Adrénomédulline (AM), neuro-peptide amidé de 52 acides aminés dont les multiples actions physiologiques sont relayées par son récepteur formé d’un complexe entre le CRLR (calcitonin receptor like receptor), et un membre de la famille des RAMP (receptor activity modifying protein). Depuis quelques années, diverses études ont mis en évidence le rôle prépondérant de l’AM dans développement tumoral, notamment au niveau angiogénique et prolifératif. Nous avons donc étudié les différents aspects du rôle de l’AM dans les adénocarcinomes colorectaux. Dans un premier temps, nous avons mis en évidence par RT-PCR quantitative l’expression de l’AM et de son complexe récepteur dans les tumeurs colorectales humaines ; puis analysé par immunohistochimie la localisation de ces peptides dans le tissu colique sain et tumoral. A l’aide du « tissue micro array », technique permettant l’analyse à grande échelle de coupes de tumeurs, nous avons montré la surexpression de l’AM dans les tissus métastatiques de 147 patients atteints de pathologie tumorale colique. Ces données sous-tendent un rôle potentiel de l’AM dans la progression vers l’étape métastatique du développement tumoral. Dans un deuxième temps, nous avons analysé les mécanismes qui impliquent l’AM dans le développement tumoral colorectal : 1) par l’analyse in vitro des effets de l’AM sur la prolifération et l’invasion de lignées tumorales colorectales et la mise en évidence de la surexpression de l’AM sous l’effet de l’hypoxie dans quatre lignées humaines ; 2) par l’analyse histologique de tumeurs traitées par un anticorps bloquant anti-AM, in vivo, dans des xénogreffes chez la souris athymique nude. Nos données confirment que l’AM s’avère être une cible thérapeutique de choix pour les tumeurs colorectales, permettant d’atteindre la croissance tumorale à la fois via le compartiment tumoral et le compartiment vasculaire.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (152 p.)
  • Annexes : Bibliogr., 123 réf.. Index

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T2008/AIX2/0702Ubis
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