Utilisation de différents orthopoxvirus pour le développement de modèles substitutifs du virus de la variole afin d'évaluer l'activité antivirale

par Sophie Duraffour

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Maladies transmissibles et pathologies tropicales

Sous la direction de Daniel Garin.

Soutenue en 2008

à Aix-Marseille 2 , en partenariat avec Unité de virologie (La Tronche) (équipe de recherche) et de Université d'Aix-Marseille II. Faculté de médecine (1970-2011) (autre partenaire) .

mots clés

• Variole -- Prévention -- Thèses et écrits académiques
• Virus de la variole -- Lutte contre -- Thèses et écrits académiques
• Variole -- Vaccination -- Complications -- Thèses et écrits académiques
• Orthopoxvirus -- Thèses et écrits académiques
• Génétique virale -- Thèses et écrits académiques
• Vaccin antivariolique -- contrindications -- Dissertations universitaires
• Orthopoxvirus -- effets des médicaments et substances chimiques -- Dissertations universitaires

Résumé

A l’heure actuelle, le risque de réémergence de la variole n’est pas négligeable. Bien qu’une vaccination antivariolique efficace soit disponible en France, son utilisation reste contre-indiquée chez de nombreux sujets et notamment chez les individus immunodéprimés ou atopiques. Afin de traiter les infections à poxvirus, les recherches se sont orientées vers la sélection et la caractérisation de molécules antivirales actives et non toxiques. Dans cette thématique, nous avons développé trois types de recherches qui sont : (i) la caractérisation enzymatique de la protéine uracile ADN glycosylase du virus monkeypox, essentielle à la réplication virale et donc cible potentielle d’un traitement antiviral; (ii) le développement d’un modèle substitutif du virus de la variole, les modèles in vitro, ex vivo et in vivo du virus camelpox ; et enfin (iii) l’étude du mode d’action de la molécule ST-246 contre trois Orthopoxvirus, les virus de la vaccine, cowpox et camelpox.

Titre traduit

Use of different orthopoxviruses for the development of surrogate models of variola virus to evaluate the antiviral activity of new classes of compounds

Résumé

The intentional release of smallpox by bioterrorists is considered to be a significant threat. Although effective smallpox vaccines are available, adverse events to vaccination particularly in immunosupressed individuals can be life threatening. Thus, researches in the field of highly potent antiviral against poxviruses have been intensified. Here we report the use and the development of surrogate models of variola virus, using several related Orthopoxviruses, to study anti-poxviral compounds. We (i) characterized the DNA repair protein uracil-DNA glycosylase of monkeypox virus, which is essential for orthopoxvirus replication and thus its inhibition is a rational therapeutic strategy, (ii) developed in vitro, ex vivo and in vivo surrogate model of variola virus by using its closest known related virus, camelpox virus; and (iii) investigated the mode of action of a novel anti-orthopoxvirus molecule, ST-246, against three Orthopoxviruses, vaccinia, cowpox and camelpox viruses.