Cytoadhérence de P. Falciparum : nouveaux facteurs de virulence et modifications des cellules endothéliales

par Christophe Jurzynski

Thèse de doctorat en Maladies transmissibles et pathologies tropicales

Sous la direction de Bruno Pouvelle.

Soutenue en 2008

à Aix Marseille 2 .


  • Résumé

    Les mécanismes de la pathogenèse des formes graves du paludisme restent à ce jour largement incompris. Il est cependant généralement admis que la séquestration des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum (EI) dans la microvascularisation de certains organes, est l'élément déclencheur de pathologies telles que le neuropaludisme, l'oedème pulmonaire, ou le paludisme de la femme enceinte. L'étude de cette séquestration s'est essentiellement focalisée sur l'identification des ligands parasitaires et des récepteurs endothéliaux, qui permettent la cytoadhérence des EI aux cellules endothéliales microvasculaires, avec l'idée que chaque forme grave du paludisme serait due à la présence d'un phénotype de cytoadhérence particulier. Malgré les nombreux récepteurs endothéliaux identifiés, cette hypothèse ne s'est vue confirmée que dans le cas du paludisme de la femme enceinte, lié à la présence d'EI cytoadhérant via la chondroitine-4-sulfate présente à la surface des syncytiotrophoblastes. L'une des hypothèses qui permet d'expliquer ce peu de succès est que les phénotypes parasitaires de cytoadhérence impliqués dans les autres formes graves du paludisme n'ont pas encore été identifiés. Il est également possible que d'autres mécanismes résultant de la cytoadhérence soient en jeu, tels que l'induction d'apoptose, la perméabilisation de la barrière hématoencéphalique ou la modification des cellules endothéliales. Mon travail de thèse s'est focalisé sur ces deux axes, en utilisant comme bases des observations précédemment réalisées au laboratoire, qui montraient d'une part l'existence d'une cytoadhérence des EI sur les cellules CHO745, qui n'expriment aucun récepteur connu de la cytoadhérence, et d'autre part un phénomène de régulation de la cytoadhérence de certains EI. J'ai participé à la mise en évidence d'un nouveau phénotype de cytoadhérence, utilisant la molécule NCAM (neural cell adhesion molecule), sous sa forme faiblement polysialilée, comme récepteur de cytoadhérence. J'ai également démontré l'existence d'un deuxième nouveau phénotype, dont le récepteur de cytoadhérence pourrait être le NCAM sous sa forme hautement polysialilée, déduction qui reste à démontrer. Les parasites de ces deux nouveaux phénotypes sont capables d'interagir avec plusieurs récepteurs, caractéristique ayant précédemment été associée à la gravité de l'infection palustre. La caractérisation de la cytoadérence de ces deux phénotypes en conditions de flux m'a permis de mettre en évidence l'existence d'une nouvelle forme de cytoadhérence, optimale pour l'obstruction des microvaisseaux, que nous avons appelée macroagrégats cytoadhérents. J’ai pu montrer que des parasites d’un phénotype de cytoadhérence minoritaire (CSA) pouvait induire la mise en place de signaux via le CD44, les Src-kinases et les MAP kinases, qui aboutissaient à l’inhibition de la cytoadhérence de parasites d’un phénotype de cytoadhérence majoritaire (CD36). Cette inhibition, qui pourrait passer par un remaniement de la répartition du CD36 à la surface des cellules, pourrait être considérée comme un facteur de virulence puisqu’elle favorise la cytoadhérence d'EI d’un phénotype minoritaire plus apte à induire l'obstruction des microvaisseaux et à créer des conditions favorables à la séquestration d'EI de phénotypes moins performants. Ces travaux ouvrent un certain nombre de pistes pour mieux comprendre la pathogenèse des formes graves, ainsi que pour développer des moyens de contrôle de la cytoadhérence et donc de la parasitémie.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (137 f.)
  • Annexes : Bibliogr., 216 réf.

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T2008/AIX2/0657Ubis
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