Rôle des récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe III dans la maladie de Parkinson

par Sébastien Lopez

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Neuroscience

Sous la direction de Marianne Amalric.


  • Résumé

    La maladie de Parkinson (MP) résulte de la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta qui innervent les ganglions de la base (GB), ensemble de structures souscorticales impliquées dans le contrôle moteur. Au cours de la MP, la perte des neurones dopaminergiques nigrostriés est associée à une hyperactivité réactionnelle des systèmes glutamatergiques au sein des GB. Cette observation a conduit à étudier des stratégies thérapeutiques alternatives au traitement classique à la L-DOPA, visant à réguler l’action du glutamate au sein des GB. Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs) appartenant au groupe III (sous-types mGlu4, mGlu6, mGlu7 et mGlu8) sont responsables d’effets inhibiteurs présynaptiques à la fois sur la transmission glutamatergique et GABAergique, mais leur implication fonctionnelle dans la régulation de l’activité des GB est encore peu connue. Nous avons donc étudié les effets comportementaux d’injections locales d’agonistes des récepteurs du groupe III, dans différentes structures des GB, sur les déficits induits par des lésions bilatérales des neurones dopaminergiques nigrostriés chez le rat. Afin de mesurer les déficits moteurs (relatifs à l’initiation du mouvement ou akinésie) et cognitifs (relatifs aux processus de préparation motrice) produits par les lésions dopaminergiques, nous avons utilisé une tâche conditionnée de temps de réaction simple, développée chez l’homme et adaptée aux rongeurs. Nos résultats montrent que l’activation préférentielle des mGlu4 dans le globus pallidus (GP), mais pas des autres sous-types de récepteurs, annule les déficits moteurs induits par la lésion des neurones dopaminergiques. Au contraire, l’activation des mGlu4/mGlu8 dans la substance noire pars réticulata (SNr) les aggrave et induit une akinésie chez les animaux témoins. Le blocage des récepteurs GABA-A dans ces deux structures produit des effets similaires suggérant une action préférentielle des agonistes mGlu4 sur la transmission GABAergique. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons montré que l’administration chronique, par voie systémique, d’un agoniste non-sélectif des 4 soustypes de récepteurs, l’ACPT-I, réduit l’akinésie induite par la déplétion dopaminergique. Il induit, par ailleurs, une akinésie chez les animaux témoins. L’analyse des effets cellulaires induits par ce traitement révèle que ce composé réduit l’hyperactivité métabolique neuronale, observée dans le noyau sous-thalamique et la SNr après lésion dopaminergique. Au contraire, chez les animaux témoins, l’ACPT-I induit une augmentation d’activité métabolique au niveau de la SNr, suggérant que le niveau d’activité dopaminergique est déterminant dans les effets induits par l’activation des mGluRs du groupe III. Enfin, dans une dernière partie de ce travail, nous avons étudié l’interaction fonctionnelle entre les récepteurs mGlu et les récepteurs A2A de l’adénosine. En effet, le blocage pharmacologique des récepteurs A2A réduit les déficits moteurs observés dans différents modèles de la MP. Nos résultats montrent que la co-administration aiguë et chronique de doses sous-liminaires d’ACPT-I et de différents antagonistes des récepteurs A2A, réduit l’état cataleptique induit par l’halopéridol, antagoniste des récepteurs dopaminergiques. L’ensemble de ces résultats met donc en évidence l’implication des mGluRs du groupe III dans la régulation des processus moteurs impliquant les GB, et suggèrent que leurs interactions multiples avec d’autres systèmes conditionnent leur fonction.

  • Titre traduit

    Role of group III metabotropic glutamate receptors in Parkinson's disease


  • Résumé

    Parkinson’s disease (PD) results from the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta that innervate the basal ganglia (BG), a set of subcortical nuclei involved in motor control. In PD, the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons is associated with glutamatergic overactivity in the BG. This led to propose therapeutic strategies alternative to L-DOPA treatment, that regulate glutamate action within the BG. Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) belonging to group III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 et mGlu8) exert presynaptic inhibitory effects on glutamatergic and GABAergic neurotransmission, but the functional involvement of these receptors in regulating BG function is not well defined. We thus have studied the behavioural effects produced by group III receptors agonists, injected in various structures of the BG, to counteract the motor deficits induced by bilateral lesions of dopaminergic nigrostriatal neurons in rats. The motor (related to movement initiation or akinesia) and cognitive deficits (related to motor preparatory processes) induced by dopaminergic lesions were measured in a simple reaction time task developed for rodents and is similar to human tasks. Results show that preferential activation of mGlu4 into the globus pallidus, but not the other group III mGuRs subtypes, reverses the lesion-induced motor deficits. In contrast, activation of mGlu4/8 into the substantia nigra pars reticulata (SNr) enhances lesion-induced motor deficits and produces akinesia in control animals. Moreover, pharmacological blockade of GABA-A receptors into both structures produced similar effects than those observed after group III mGluRs activation, suggesting that a preferential action of these mGlu receptor ligands on GABAergic neurotransmission. In a second part of this work, we show that systemic chronic, but not acute, treatment with a non-subtype selective agonist of group III receptors, ACPT-I, alleviates motor deficits induced by dopaminergic lesions, and produces akinesia in control animals. Analysis of the cellular effects produced by this treatment show that ACPT-I reduces lesion-induced neuronal metabolic hyperactivity in the subthalamic nucleus and SNr. In contrast, in control animals, the same treatment increases metabolic activity in the SNr, thus suggesting that dopaminergic activity triggers group III mGluRs-induced effects. In the last part of this work, we have evaluated the functional interactions between these mGlu and adenosine A2A receptors. Indeed, pharmacological blockade of A2A receptors reduces motor deficits in various PD models. Results show that acute and chronic co-treatment with sub-threshold doses of ACPT-I and various A2A receptor antagonists counteract the cataleptic state induced by the dopaminergic receptor antagonist haloperidol. Altogether, these results demonstrate the involvement of group III mGluRs in regulating motor processes in BG, and suggest that these receptors interact with multiple systems that control their function.

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  • Détails : 1 vol. (232 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.195-232

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. St Charles). Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de sciences lettres et sciences humaines.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : SCT 787
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