Inhibition des interactions protéine/protéine : application à la conception d'antiviraux

par Stéphane Betzi

Thèse de doctorat en Bioinformatique. Biochimie structurale et génomique

Sous la direction de Françoise Guerlesquin.

Soutenue en 2008

à Aix-Marseille 1 , en partenariat avec Université de Provence. Section sciences (autre partenaire) .

mots clés

• Biomolécules
• Interactions protéine-protéine
• Simulation par ordinateur

Résumé

Mon travail de thèse s'est projeté dans l'avenir de la recherche biomédical. Nous avons développé dans ce cadre un protocole permettant l'accélération du processus de découvertes de nouvelles molécules bio-actives ciblant les interactions entre deux protéines. Ce protocole que nous avons appelé approche 2P2I, acronyme de ‘Protein/Protein Interaction Inhibition’, propose de combiner des méthodes informatiques de criblage de petites molécules (criblage in silico) à des criblages expérimentaux utilisant des tests in vitro et des tests en contexte cellulaire. Il permet d'élaborer, à façon, une stratégie rapide et efficace de conception de molécules bio-actives adaptée aux conditions du sujet biologique (structures et/ou inhibiteurs connus, données de mutagenèse dirigée) et applicable dans un contexte académique. Le manuscrit décrit l'application de l'approche 2P2I à plusieurs projets de recherche pour la conception d'antiviraux ainsi que les outils et stratégies de modélisation que nous avons développé.

Titre traduit

Protein/protein interaction inhibition : application to antiviral drug development

Résumé

My thesis focused on the future of biomedical research. We have developed for this purpose a protocol allowing to speed-up the discovery of new bio-active molecules targeting the interactions between two proteins. Using this protocol that we call "2P2I approach", acronym of Protein/Protein Interaction Inhibition, we proposes to combine molecular modeling methods for small molecules screening (in silico screening) with experimental screening using in vitro and cellular assays. It permits to create and adapt a fast and efficient strategy to design bio-active compounds according the biological subject specificities (known structures, known inhibitors, directed mutagenesis data) and applicable in academic research programs. The manuscript describes how we applied the 2P2I approach to several research projects to design antiviral drugs as well as the modeling tools and strategies we developed.