Etude des relations dose-concentration-effet des anticorps thérapeutiques par modélisation pharmacocinétique et pharmacocinétique-pharmacodynamique

Dose-concentration-effect relationships study of therapeutic antibodies using pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling

• Auteur / Autrice : David Ternant
• Direction : Gilles Paintaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Tours
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Tours. UFR de médecine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs Fc

Polymorphismes de longueur des fragments de restriction

Pharmacocinétique

ELISA

Sérum antilymphocytaire

Rituximab

Infliximab

Anticorps monoclonaux

Mots clés libres

Bevacizumab

Relation dose-réponse

Modélisation PK-PD

Résumé

Les anticorps thérapeutiques (AcT) ont révolutionné la thérapeutique. Cependant, la variabilité de leur relation dose-concentration-effet reste mal connue. L’objectif de ce travail était de décrire cette variabilité pour le bevacizumab, l’infliximab, le rituximab et les globulines antilymphocytaires polyclonales (ALG). La pharmacocinétique des anticorps a été décrite par un modèle bicompartimental. La variabilité pharmacocinétique semble être influencée par le poids des sujets, la présence d’anticorps induits contre les anticorps du bevacizumab et des ALG a été décrite par un modèle physiologique indirect. Nous avons observé une influence du polymorphisme du FCGR3A, sur la RCE des ALG, ce qui suggère que les ALG agissent en partie par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. La prise en compte des facteurs de variabilité identifiés permettra l’optimisation des posologies et de l’efficacité des AcT.

Therapeutic antibodies (TAbs) have largely improved therapeutic management. However, the variability of their dose-concentration-effect relationship remains poorly known. The objective were to describe this variability for bevacizumab, infliximab, rituximab and antilymphocyte globulins (ALG). The pharmacokinetics of antibodies was described using a 2 compartment model. The pharmacokinetic variability seems to be influenced by body weight and immune response against Tabs, and antigenic burden. The concentration-effect relationship (CER) of bevacizumab and ALG was described by a indirect response model. We found an influence of FCGR3A polymorphism on CER of ALG, which suggests that ALG act, at least in part, by antibody-dependent cellular cytotoxicity. Account for identified variability factors should enable the optimisation of dosing regimen and efficacy of Tabs.