Rôle régulateur des protéines Rho dans la réponse immune anti-mélanome

par Guillaume Sarrabayrouse

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Anne-Françoise Tilkin-Mariamé et de Gilles Favre.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Regulatory role of Rho proteins in anti-melanoma immune response


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les stratégies d'immunothérapie sont basées sur l'existence d'antigènes de tumeur (TAA) contre lesquels l'hôte est capable d'induire une réponse immune spécifique. Cependant, les cellules tumorales sont souvent peu immunogènes à cause de leur faible densité en complexes CMH de classe I (CMH-I)/TAA ou à cause de leur incapacité à délivrer des signaux de costimulation. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence, que l'inhibition de la géranylgéranyl transférase I par le GGTI-298 favorise l'induction d'une réponse immune anti-mélanome, en induisant, sur les cellules tumorales murines B16F10 traitées, une expression des molécules de costimulation (CD80 et CD86) et une surexpression des molécules du CMH-I, induite par l'INF-gamma. Ces modifications permettent de favoriser le rejet immun des mélanomes traités injectés à des souris immunocompétentes et induisent chez ces souris l'activation de lymphocytes T spécifiques. Comme différentes petites protéines G de la famille Rho peuvent être géranylgéranylées, l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques des protéines Rho (Rho A, Rho B et Rho C) a montré leur(s) implication(s) dans ces régulations. Ainsi, le traitement in vitro des cellules mélaniques murines par la combinaison d'INF-gamma et d'inhibiteurs des protéines Rho (C3 exoenzyme) induit une forte surexpression des molécules CMH-I et des molécules de costimulation CD80 et CD86 à la membrane des cellules tumorales. Par ailleurs, nous avons évalué l'intérêt thérapeutique de nos raitements pharmacologiques associant l'IFN-gamma et le GGTI-298. Nous avons dans un premier temps testé le potentiel vaccinal de nos traitements en montrant que des souris injectées avec des cellules B16F10 préalablement traitées et iradiées étaient partiellement protégées contre le développement de tumeurs sauvages. Dans un deuxième temps, nous avons montré que ces traitements induisent sur des tumeurs humaines une surexpression des molécules HLA de classe I et des molécules de costimulation ayant des activités activatrices (CD86) ou inhibitrices (PD- L1) et provenant des familles B7 ou TNF/TNFR. De plus, nous avons mis en évidence la capacité stimulatrice de ces mélanomes humains prétraités à induire in vitro l'activation de lymphocytes T CD8 cytotoxiques spécifiques des mélanomes et sécrétant de l'IFN-gamma, à partir de donneurs sains HLA-compatibles. . .

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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 157-180

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30326
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