Régulation de l'expression du facteur eIF4GII par le protéasome : rôle de la Polo-like Kinase Snk

par Fabien Dedieu

Thèse de doctorat en Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée

Sous la direction de Stéphane Pyronnet.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Chez les Eucaryotes, l'initiation de la traduction se déroule en trois étapes essentielles : la formation d'un complexe de pré-initiation (43S), sa liaison à l'ARNm et son positionnement sur le codon initiateur. Ce complexe est recruté à l'extrémité coiffée de l'ARNm grâce au facteur protéique eIF4F. EIF4F est composé de trois sous-unités : eIF4E qui interagit directement avec la coiffe; eIF4A, une ARN hélicase; eIF4G, une protéine d'assemblage qui s'associe à la fois à eIF4E, eIF4A et eIF3, un autre facteur d'initiation lui même lié à la sous-unité 40S du ribosome. Ainsi, eIF4G joue le rôle d'un adaptateur permettant l'interaction entre l'ARNm (via la coiffe et eIF4E) et l'ARNr (via eIF3). Deux homologues fonctionnels d'eIF4G ont été clonés: eIF4GI et eIF4GII. La régulation de l'initiation par le complexe eIF4F s'effectue par le biais de phosphorylations. Le facteur eIF4G est une phosphoprotéine dont les fonctions sont régulées suivant son état de phosphorylation et peut ainsi soit activer ou réprimer la traduction Cap-dépendante. Les voies de signalisation régulant la phosphorylation des facteurs eIF4GI et eIF4GIIsont mal connues. La recherche de partenaires d'interaction (double hybride) avec les facteurs eIF4G nous a permis d'identifier la polo-like kinase 2 (Plk2 aussi appelée Snk), pour laquelle seule la protéine SPAR est connue comme substrat spécifique. Par homologie de séquence, Snk est classée dans la famille des polo kinases, laquelle compte 3 représentants majeurs : Plk1, Plk2 (ou Snk) et Plk3 (FGF-inducible kinase ou Fnk). Ces protéines kinases lient puis phosphorylent des substrats mitotiques, contrôlant ainsi la progression à travers la mitose. L'étude de l'interaction entre Plk2 et eIF4G a permis d'identifier les domaines impliqués dans cette interaction soulignant l'originalité de Plk2 car à la différence des autres polo-like kinases cette interaction ne requiert pas son domaine Polo. La localisation cytoplasmique de Plk2 et non pas nucléaire renforce encore cette originalité. . .

  • Titre traduit

    Plk2-targeted proteasomal destruction of eIF4GII


  • Résumé

    The eukaryotic translation initiation factors (eIF) 4GI and eIF4GII are scaffolding proteins critical for the assembly of translation initiation complexes. EIF4GI and eIF4GII are the target of different signaling pathways, and a recent report indicates that they may possess distinct functions. Here we show that the polo like kinase (Plk) 2 interacts directly with eIF4GII. In the cell, Plk2 targets eIF4GII to destruction. Plk2-dependent degradation of eIF4GII is sensitive to proteasome inhibition and necessitates both a physical interaction with and ubiquitination of Plk2 (but not that of eIF4GII), suggesting that Plk2 acts as a specific adaptor for the proteasome. We also show that both eIF4GII and Plk2 are destructed by the proteasome upon oxidative stress. Furthermore, although eIF4GI also interacts with Plk2, Plk2 does not target eIF4GI to destruction suggesting that eIF4GI binding to Plk2 may serve another function. Thus, we propose that Plk2 can control translation initiation rates at least through the regulation of eIF4GII cellular content.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (108 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 87-108

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30232
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10380
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