GSK3bêta : clé de voûte des mécanismes de résistance au stress contrôlés par les intégrines dans les leucémies aiguës myéloïdes

par Fabienne de Toni

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Claire Racaud-Sultan.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La récurrence de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un problème majeur après chimiothérapie entraînant la rechute de 50 à 70 % des patients. Ceci est dû à des cellules leucémiques chimiorésistantes, localisées dans la moelle osseuse où des éléments du microenvironnement comme les ligands des intégrines et les morphogènes Wnt régulent leurs fonctions cellulaires. Or, la glycogen synthase kinase 3bêta (GSK3bêta) est un carrefour des voies de signalisation contrôlant ces fonctions. Nous avons recherché l'impact d'une modulation de son activité sur la résistance au stress des cellules leucémiques, et les mécanismes impliqués dans cette régulation. Nous révélons que l'adhésion sur fibronectine, via l'engagement des intégrines alpha4bêta1 et alpha5bêta1, et le blocage de la voie Wnt entraînent la résistance des cellules de LAM à l'apoptose induite par la daunorubicine, et que cette voie de survie nécessite l'activation de GSK3bêta, permettant celle de NF-kB. Alors que l'intégrine alpha4bêta1 régule une GSK3bêta active nucléaire tyrosine phosphorylée, associée à la kinase Pyk2, l'intégrine alpha5bêta1 induit la translocation du complexe PP2A/GSK3bêta hors du noyau et la déphosphorylation activatrice de GSK3bêta sur sérine 9. Enfin, nous montrons une régulation croisée entre les intégrines et la voie Wnt via la sécrétion d'un antagoniste Wnt, sFRP-1, après adhésion des blastes leucémiques sur des ostéoblastes médullaires. Nos travaux révèlent une voie originale de chimiorésistance des LAM impliquant les molécules adhésives et les ligands Wnt et reposant sur l'activation de GSK3bêta. Il reste à démontrer si GSK3bêta pourrait représenter une cible thérapeutique différentielle permettant l'éradication spécifique des cellules de LAM

  • Titre traduit

    GSK3bêta vault key of stress resistance mechanisms controlled by integrins in acute myeloid leukemia


  • Résumé

    Relapse after chemotherapy is the major problem found in acute myeloid leukemia (AML) and hits 50 to 70 % of AML patients. This complication is due to a pool of resistant leukemic cells localized in bone marrow, where some microenvironmental elements, like integrin ligands and Wnt morphogens, control their cellular functions. Now, the glycogen synthase kinase 3bêta (GSK3bêta) is a crossroad of signaling pathways that control these cellular functions. We sought the impact of a GSK3bêta activity modulation in stress resistance of leukemic cells, and mechanisms involved in this regulation. After showing that adhesion on fibronectin, via alpha4bêta1 and alpha5bêta1 integrins engagement, and that blockade of the Wnt pathway promoted AML cell resistance against apoptosis mediated by daunorubicin, pharmacological inhibitors and a siRNA strategy revealed that this pathway required GSK3bêta activation leading NF-kB activation. While that alpha4bêta1 integrin regulates GSK3bêta by tyrosine phosphorylation and its co-localization with Pyk2 in nucleus, alpha5bêta1 leads to translocation of the PP2A/GSK3bêta complex out of the nucleus and the dephosphorylation of GSK3bêta on serine. Finally, we have shown a cross-talk between integrins and the Wnt pathway by the way of secretion of a Wnt antagonist, sFRP-1, after adhesion of leukemic blasts on osteoblasts of the medullar niche. Our work show a novel mechanism of AML chemoresistance involving adhesive molecules and Wnt and depending on GSK3bêta activation. It is important to determine if GSK3bêta might represent a novel therapetic target, specific to leukemic stem cells, allowing preservation normal hematopoietic stem cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (213 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 181-213

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30198
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