Influence des lymphocytes T CD4+ CD25+ régulateurs sur la dynamique de formation de la synapse immunologique entre un lymphocyte T CD4+ effecteur et une cellule présentatrice d'antigène

par Michael Esquerré

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Salvatore Valitutti.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La rencontre entre un lymphocyte T et une cellule présentatrice d'antigène (CPA) est un évènement central dans l'initiation et le développement de la réponse immunitaire adaptative. L'interaction entre ces deux cellules entraîne de nombreuses réorganisations moléculaires au niveau de l'aire de contact intercellulaire conduisant à la formation d'une structure dynamique et spécialisée remplissant diverses fonctions biologiques : la Synapse Immunologique (SI). Cette interaction permet à un lymphocyte T CD4+ helper (TH) de s'activer et de mettre en place une signalisation intracellulaire nécessaire à la production de cytokines. Le second aspect crucial de cette interaction consiste en la polarisation de la machinerie sécrétoire du lymphocyte TH vers la CPA permettant ainsi une activation sélective de la CPA présentant l'antigène spécifique et donc une amplification sélective de la réponse immunitaire. Les lymphocytes T CD4+ CD25+ régulateurs naturels (Treg) jouent un rôle capital dans le maintien de la tolérance périphérique au soi, leur absence conduisant au développement de syndromes lymphoprolifératifs auto-immuns. Les Treg sont également impliqués dans le contrôle des réponses immunitaires anti-infectieuses et ont un rôle délétère lors des réponses immunitaires anti-tumorales. Différents mécanismes de régulation impliquant le contact cellulaire ou bien la sécrétion de molécules effectrices solubles ont à ce jour été décrits. Mon travail de thèse a été de déterminer si les Treg humains pourraient inhiber les réponses immunitaires en altérant la polarisation des lymphocytes TH vers les CPA. Afin de répondre à cette question, nous avons utilisé des approches de microscopie confocale afin de visualiser un Treg et un lymphocyte TH interagissant simultanément avec une même CPA. Nous avons pu observer que les Treg inhibent la polarisation de la machinerie sécrétoire des lymphocytes TH (appareil de Golgi et cytosquelette de tubuline) vers la CPA via la production locale de TGF-bêta. L'obtention de ces résultats nous a permis d'identifier un nouveau mécanisme de suppression, qui pourrait permettre de mieux appréhender l'incroyable potentiel des Treg à réguler finement les réponses immunitaires.

  • Titre traduit

    Influence of CD4 + CD25 + regulatory T lymphocytes on the dynamics of the immunological synapsis formation between a CD4 + effector T lymphocyte and an antigen presenting cell


  • Résumé

    The encounter between a T lymphocyte and an antigen presenting cell (APC) is a central event in the initiation and development of adaptative immune responses. Interaction between these two cells leads to multiple molecular reorganizations of the intercellular contact site leading to the formation of a dynamical and specialized structure filling diverse biological functions: the Immunological Synapse (IS). This interaction enables a CD4+ T helper lymphocyte (TH) to activate and to put into place an intracellular sustained signaling necessary for cytokine production. The second key feature of this interaction consists in TH lymphocyte secretory machinery polarization towards APC thereby allowing a selective activation of the APC presenting the specific antigen and thus a selective amplification of the immune response. CD4+ CD25+ natural regulatory T lymphocytes (Treg) play a pivotal role in the maintenance of peripheral self tolerance, their absence leading to the development of autoimmune lymphoproliferative disorders. Treg are also involved in controlling anti-infectious immune responses and have a deleterious role during anti-tumoral immune responses. To date, different regulation mechanisms involving cellular contact or the secretion of soluble effector molecules have been described. My thesis work was to determine if human Treg could inhibit immune responses by altering polarization of TH lymphocytes towards APC. In order to answer this question we used confocal microscopy approaches so as to visualize a Treg and a TH lymphocyte simultaneously interacting with a same APC. We were able to observe that Treg inhibit secretory machinery polarization of TH lymphocytes (Golgi apparatus and tubulin cytoskeleton) towards APC via local TGF- production. These results enabled us to identify a novel suppression mechanism that could allow to better apprehend the incredible potential of Treg to finely regulate immune responses.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (146 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 119-146

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30141
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