Conception, synthèse, étude de l'équilibre tautomérique et évaluation biologique de nouveaux analogues de l'adduit Isiniazide-NAD(H) comme inhibiteur d'InhA de Mycobacterium tuberculosis

par Tamara Delaine

Thèse de doctorat en Chimie. Biologie. Santé

Sous la direction de Vania Bernardes-Genisson.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Design, synthesis, study of tautomerism equilibrium and biological evaluation of new analogues of Isoniazid-NAD(H) adduct as inhibitors of InhA from Mycobacterium tuberculosis


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  • Résumé

    La résurgence de la tuberculose est due entre autre à l'apparition de souches résistantes aux antituberculeux comme l'isoniazide (INH). L'INH est une prodrogue qui a besoin d'être activée par l'enzyme KatG pour former avec le cofacteur NADH les adduits INH-NAD. Ces adduits inhibent l'enzyme InhA impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, constituants essentiels de l'enveloppe mycobactérienne. Il est admis que de nombreuses résistances à l'INH sont dues à des mutations de katG. L'INH ne peut plus être activé, il est inactif sur InhA. Des molécules capables d'inhiber directement InhA sans étape d'activation sont de bons candidats à de nouveaux médicaments. Nous avons dans un premier temps, synthétisé des analogues simplifiés de l'adduit INH-NAD afin de contourner les problèmes de résistances liés à KatG. L'évaluation biologique de ces composés n'a pas montré d'inhibition significative ni de l'enzyme InhA, ni de la croissance mycobactérienne. Dans un second temps, nous avons développé une autre stratégie, appelée bisubstrat. L'ensemble des composés préparés a été testé sur l'inhibition d'InhA et de croissance de mycobactéries et a donné des résultats intéressants et prometteurs. Parallèlement nous nous sommes intéressés à l'étude de l'équilibre tautomérique des adduits INH-NAD. Nous avons étudié cet équilibre sur des modèles simplifiés des adduits avec des données expérimentales soutenues par des études de modélisation moléculaire. Enfin pour essayer de comprendre ce phénomène, nous avons réalisé des études d'interaction des différents adduits présents en solution avec InhA par docking et de dynamique moléculaire.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (206 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 195-206

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30132
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