Architectures dendritiques multifonctionnelles : de nouveaux outils pour la nanomédecine

par Olivier Rolland

Thèse de doctorat en Chimie macromoléculaire et supramoléculaire

Sous la direction de Jean-Pierre Majoral.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les dendrimères, macromolécules constituées de monomères s'associant selon un processus arborescent autour d'un cœur central multifonctionnel, possèdent des propriétés directement liées à leur construction à l'échelle nanométrique, et apparaissent comme des outils de choix en nanomédecine. Récemment, un dendrimère phosphoré à cœur cyclotriphosphazène et à terminaisons acides phosphoniques a montré une activité immunostimulante incomparable entraînant l'activation des monocytes et l'amplification des cellules Natural Killer. Nous avons développé dans cette thèse la synthèse de ce dendrimère et de certains analogues pour utiliser, comprendre et améliorer cette bioactivité. En collaboration avec Rhodia, nous avons optimisé la synthèse de ce dendrimère selon les besoins d'un développement industriel. De plus, en concertation avec l'INSERM, nous avons mené une étude sur la relation structure / activité. Les influences de la nature et de la densité des fonctions de surface ont ainsi été étudiées indépendamment, ce qui a permis de déterminer le nombre d'acides phosphoniques optimum en relation avec l'activité biologique recherchée. L'étude du mécanisme d'action par lequel agit ce type de dendrimères a aussi été abordée grâce à l'élaboration d'outils dendritiques asymétriques ainsi que de biomatériaux. Les travaux correspondants sur le cœur cyclotriphosphazène ont conduit au développement d'une plateforme polyvalente et multifonctionnelle édifiée sur les dendrimères phosphorés. Enfin, au vu des résultats biologiques obtenus, nous envisageons, à très court terme, l'utilisation de ce type de dendrimère en tant qu'agent thérapeutique dans le traitement du myélome multiple.

  • Titre traduit

    Multifunctional dendritic architectures : new tools for nanomedicine


  • Résumé

    Dendrimers are macromolecules constituted of a repetitive sequence of monomers, growing from a multifunctional core in a radial iterative fashion. Their architecture build in the nm-length scale provides them with unique properties that may be useful in nanomedicine. Recently, a phosphorous-containing dendrimer build from cyclotriphosphazene and capped with phosphonic acid end-groups has shown an intriguing bioactivity; it activates monocytes and promotes the multiplication of Natural Killer cells. In this regard, we designed and conducted a study with well-defined purposes: (i) the optimisation of the synthesis of this potential dendrimer-based therapeutic agent, (ii) the structure-activity relationship study and (iii) the investigation of the mechanism of action. The optimisation of the synthesis was realised in accordance with synthetic and analytical requirements defined with Rhodia to further scale-up the synthesis in a pilot reactor. Moreover, the study on the nature and density of the outer-shell determined the optimum number of phosphonic acid end-groups regarding these bioactivities. The synthetic work on cyclotriphosphazene allowed us to prepare a multifunctional versatile platform based on phosphorous-containing dendrimers. Such dendrimers have been used to create dendritools and dendrimer-coated biomaterials dedicated to identify the mechanism of action. Finally, regarding the positive biological results, we are on the verge to develop such dendrimers as agents to improve NK cell-based therapy in the treatment of multiple myeloma.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (270 p.)
  • Annexes : Bibliogr. à la fin des chapitres

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30115
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