SHIP1 et activation plaquettaire : rôle critique dans l'organisation du cytosquelette et la croissance du thrombus

par Sonia Séverin

Thèse de doctorat en Physiopathologie, des approches expérimentales aux nouvelles thérapeutiques

Sous la direction de Monique Plantavid.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    SHIP1 and activation plaquettaire : critical role in the organization of the cytosquelette and the growth of the thrombus


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  • Résumé

    Les plaquettes sanguines jouent un rôle majeur dans le maintien de l'intégrité vasculaire en participant à la formation du clou hémostatique. Cependant, en plus de leur rôle physiologique, elles sont des acteurs essentiels dans des pathologies graves comme les thromboses artérielles. Dans le but d'améliorer les traitements anti-thrombotiques actuels, la détermination de nouvelles cibles thérapeutiques nécessite une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'activation plaquettaire. La phosphoinositide 5-phosphatase, SHIP1 (Src homology 2 domain-containing inositol 5-phosphatase 1) joue un rôle majeur dans la régulation fine des taux respectifs de deux D3-phosphoinositides, le phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate et le phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate, dont les rôles précis restent encore mal connus dans les plaquettes. En plus de son activité catalytique 5-phosphatase, SHIP1 possède plusieurs domaines d'interactions protéiques, lui permettant de se comporter comme une véritable protéine adaptatrice. Afin de caractériser précisément le rôle de SHIP1 dans la régulation des différentes fonctions plaquettaires, nous avons étudié en détail le phénotype des plaquettes de souris déficientes en SHIP1 in vitro et in vivo. Notre étude met en exergue un rôle critique de SHIP1 dans la formation d'agrégats plaquettaires in vitro et dans la croissance des thrombi in vivo, nécessaires pour une hémostase normale. De façon intéressante, SHIP1 est impliquée dans les processus de contraction plaquettaire permettant des contacts étroits entre les plaquettes, nécessaires à la croissance et l'organisation du thrombus ainsi qu'à la rétraction du clou plaquettaire. Une étude plus moléculaire nous a permis ensuite de montrer que SHIP1 joue un rôle critique dans l'organisation du cytosquelette d'actine et la contraction du microtubule en régulant les taux de D3-phosphoinositides via son activité 5-phosphatase, mais aussi en régulant l'activation de la voie Rho/Rho-kinase en agissant comme une protéine adaptatrice. Cette étude montre un rôle essentiel de SHIP1 dans les processus d'activation plaquettaire in vitro et in vivo, contrairement à son rôle bien établi dans la régulation négative de nombreuses cellules hématopoïétiques comme les mastocytes et les lymphocytes B.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (187 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 142-183

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30111
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