Thérapie génique expérimentale du cancer du pancréas par transfert in vivo du gène du récepteur de somatostatine sst2 : caractérisation de l'effet bystander antitumoral

par Nicolas Carrère

Thèse de doctorat en Physiopathologie humaine

Sous la direction de Louis Buscail.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Une approche originale de thérapie génique du cancer du pancréas par transfert in vivo du gène du récepteur de somatostatine sst2 a été proposée. Dans deux modèles d'adénocarcinome pancréatique établis chez l'animal, il a été démontré que la réexpression de sst2 après transfert in vivo est responsable d'un effet antitumoral. Ses mécanismes, et notamment la diffusion de l'effet anti-oncogénique à l'ensemble des cellules tumorales non transfectées (effet bystander ou effet de voisinage) ont alors été caractérisés. Le transfert in vivo du gène sst2 induit la production intra-tumorale de son ligand la somatostatine, établissant ainsi une boucle autocrine inhibitrice de la prolifération cellulaire. La rupture de cette boucle autocrine par interférence ARN abolit totalement l'activité antitumorale de sst2. La densité micro-vasculaire et l'expression du facteur angiogénique vascular endothelial growth factor (VEGF) dans ces tumeurs sont fortement inhibées en réponse au transfert du gène sst2, tandis que le récepteur de somatostatine sst3 est surexprimé. Ces effets sont dépendants de la production de somatostatine par les cellules tumorales transfectées par sst2. De plus, les récepteurs de somatostatine sst1 et sst5 sont surexprimés, à l'échelle de l'ARN, au sein des tumeurs pancréatiques après transfert de sst2. Enfin, sst2 paraît sensibiliser les cellules tumorales pancréatiques à l'action cytotoxique de la gemcitabine. Le transfert du gène sst2 apparaît donc comme une alternative thérapeutique novatrice pour inhiber la progression de ce cancer. Un projet clinique de thérapie génique du cancer pancréatique chez l'homme a ainsi pu être proposé.

  • Titre traduit

    Gene therapy for pancreatic carcinoma : characterization of the antitumoral bystander effect after in vivo somatostatinreceptor SST2 gene transfer


  • Résumé

    Pancreatic cancer is one of the most aggressive and devastating human malignancies. The present study was conducted to determine whether in vivo sst2 gene transfer into human pancreatic tumors would impair tumor progression, and to characterize sst2 antitumoral bystander mechanisms. Sst2 administration using the synthetic vector PEI, strongly inhibited tumor progression of human pancreatic adenocarcinoma, in vivo. Sst2 gene transfer induced intratumoral production of its ligand somatostatin. Disruption of this autocrine loop by RNA interference completely reversed sst2 antitumoral activity. Microvessel density and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression were markedly reduced in sst2-transfected tumors, whereas sst3 somatostatin receptor was upregulated. Depleting somatostatin by RNA interference completely abolished the sst2 inhibitory effect on VEGF expression and tumor angiogenesis, and sst2-induced sst3 expression in peripheral tumor vessels. We conclude that in vivo sst2 gene transfer elicited intratumoral somatostatin production and strongly impaired human pancreatic tumor growth. NK cells were not involved in this antitumoral bystander effect. VEGF and tumor vascularization were identified as novel targets for sst2-mediated antitumoral bystander effect. Sst1, sst3, and sst5 somatostatin receptors were upregulated in sst2-transfected tumors. Furthermore, sst2 gene re-expression can sensitize pancreatic cancer cells to gemcitabine. Thus, in vivo gene delivery of sst2 receptor to target the angiogenic process in pancreatic ductal adenocarcinoma might be a new therapeutic approach for treatment of pancreatic cancer in patients with unresectable disease.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (111 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 79-106

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30107
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10297
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.