Thérapie génique expérimentale du cancer du pancréas par transfert in vivo du gène du récepteur de somatostatine sst2 : caractérisation de l'effet bystander antitumoral

par Nicolas Carrère

Thèse de doctorat en Physiopathologie humaine

Sous la direction de Louis Buscail.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Gene therapy for pancreatic carcinoma : characterization of the antitumoral bystander effect after in vivo somatostatinreceptor SST2 gene transfer


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  • Résumé

    Une approche originale de thérapie génique du cancer du pancréas par transfert in vivo du gène du récepteur de somatostatine sst2 a été proposée. Dans deux modèles d'adénocarcinome pancréatique établis chez l'animal, il a été démontré que la réexpression de sst2 après transfert in vivo est responsable d'un effet antitumoral. Ses mécanismes, et notamment la diffusion de l'effet anti-oncogénique à l'ensemble des cellules tumorales non transfectées (effet bystander ou effet de voisinage) ont alors été caractérisés. Le transfert in vivo du gène sst2 induit la production intra-tumorale de son ligand la somatostatine, établissant ainsi une boucle autocrine inhibitrice de la prolifération cellulaire. La rupture de cette boucle autocrine par interférence ARN abolit totalement l'activité antitumorale de sst2. La densité micro-vasculaire et l'expression du facteur angiogénique vascular endothelial growth factor (VEGF) dans ces tumeurs sont fortement inhibées en réponse au transfert du gène sst2, tandis que le récepteur de somatostatine sst3 est surexprimé. Ces effets sont dépendants de la production de somatostatine par les cellules tumorales transfectées par sst2. De plus, les récepteurs de somatostatine sst1 et sst5 sont surexprimés, à l'échelle de l'ARN, au sein des tumeurs pancréatiques après transfert de sst2. Enfin, sst2 paraît sensibiliser les cellules tumorales pancréatiques à l'action cytotoxique de la gemcitabine. Le transfert du gène sst2 apparaît donc comme une alternative thérapeutique novatrice pour inhiber la progression de ce cancer. Un projet clinique de thérapie génique du cancer pancréatique chez l'homme a ainsi pu être proposé.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (111 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 79-106

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30107
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