Monoamine oxydases et athérosclérose : signalisation mitogène et étude in vivo

par Christelle Coatrieux

Thèse de doctorat en Innovation pharmacologique

Sous la direction de Angelo Parini.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les espèces réactives de l'oxygène (EROs) activent de nombreuses voies de signalisation cellulaires, comme la prolifération et sont impliquées dans l'athérosclérose. Les monoamine oxydases (MAOs), dégradent les amines biogènes, libèrant des EROs. Elles peuvent être impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose par le stress oxydant qu'elles génèrent. Ce travail a montré que la MAO-A, en dégradant son substrat, active une voie de signalisation mitogène particulière : la voie MMP2/sphingolipides, et contribue à la prolifération de cellules musculaire lisses vasculaires. Cet effet a été mimé par l'utilisation de peroxyde d'hydrogène exogène, et a décrit plus spécifiquement les étapes en amont de l'activation de MMP2, ainsi que l'activation par la MMP2 de la sphingomyélinase neutre. Enfin, une étude a été menée in vivo sur un modèle murin d'athérosclérose (ApoE -/-), visant à étudier le rôle protecteur de différents inhibiteurs de MAOs (IMAO), dont certains piègent les carbonyles. Cette étude montre un effet protecteur des piégeurs de carbonyles, et un faible effet de l'IMAO seul, dans la formation des lésions vasculaires primaires. En conclusion, ce travail a montré une implication du stress oxydant, et particulièrement des MAOs dans la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. Il a permis de mieux décrire l'interaction MMP2-sphingomyélinase neutre ainsi que la voie de signalisation activée en amont de MMP2. Enfin, bien que l'étude visant à montrer l'effet athéroprotecteur d'un IMAO sur lésion primaires n'ait pas montré d'efficacité, ceci n'exclut pas un rôle des MAOs dans la formation des lésions avancées.

  • Titre traduit

    Monoamine oxydases and athérosclerosis : mitogenic signalling and in vivo study


  • Résumé

    Reactive oxygen species (ROS) are involved in the activation of pathways, such as cell proliferation and involved in the development of many diseases including atherosclerosis. Monoamine oxidases (MAOs) catalyze the oxidative deamination of biogenic amines, such as serotonin and tyramine. The degradation of biogenic amines by MAOs generates large amounts of ROS that may play a role in the signaling of these agents like cell proliferation. ROS generated by MAO-A activate a mitogenic pathway, the MMP2/sphingolipids pathway, involved in smooth muscle cell proliferation. This signalling is mimicked by exogenous hydrogen peroxide. Furthermore, we report preliminary data on the mechanisms involved upstream the activation of MMP2 (which implicates furin and MT1-MMP). Lastly, the protective effect of MAO inhibitors was evaluated on an animal model for atherosclerosis, apoE-/- mice. This study indicated that hydrazinic MAO inhibitors were efficient in inhibiting the development of atherosclerotic lesions in apoE -/- mice, because of carbonyl scavenger properties and not due to their IMAO effect ; a non hydrazinic IMAO wasn't as protective. These data indicate that MAO-dependent oxidative stress is not involved in the formation of early atherosclerotic lesions, which doesn't exclude a role in advanced lesions. In conclusion, this work demonstrates a role of MAO-dependent oxidative stress in SMC proliferation, via a new stress-induced signalling mechanism, the MMP2/sphingolipid pathway

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Informations

  • Détails : 1 vol. (202 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 148-199

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30099
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