Genèse des cibles des autoanticorps anti-protéines citrullinées dans le tissu synovial rhumatoïde : peptidyl-arginine désiminases et fibrine citrullinée

par Céline Foulquier

Thèse de doctorat en Immunopathologie

Sous la direction de Guy Serre.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la maladie auto-immune la plus fréquente. Chez les patients, de nombreux auto-anticorps ont été décrits parmi lesquels les auto-anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) qui reconnaissent des épitopes générés au cours d'une modification post traductionnelle (citrullination) catalysée par une peptidyl-arginine désiminase (PAD). Les ACPA sont concentrés au sein du tissu synovial (TS) rhumatoïde où leur cible, la fibrine citrullinée est présente. Ceci suggère qu'ils sont impliqués dans la physiopathologie de la PR. Nous avons cherché à préciser l'origine et le rôle du conflit immunologique entre fibrine citrullinée et ACPA dans la physiopathologie de la PR. Nous avons établi que, parmi les cinq PAD existantes, seules les PAD2 et 4 sont présentes au sein du TS rhumatoïde. Cette expression synoviale des PAD2 et 4 n'est pas exclusive de la PR, mais observable au cours d'autres rhumatismes inflammatoires et corrélée à l'inflammation tissulaire. La localisation des PAD2 et 4 au voisinage proche des dépôts de fibrine citrullinée suggère fortement qu'elles sont impliquées dans la citrullination de la fibrine. En cohérence avec ces résultats, nous avons montré que la fibrine citrullinée n'est pas spécifique du TS rhumatoïde. Sa présence dans le TS enflammé de patients atteints d'autres rhumatismes indique que la citrullination de la fibrine est une caractéristique générale des synovites qui n'induit pas nécessairement la production d'ACPA. Enfin, nous avons mis en évidence l'immunogénicité de la fibrine citrullinée autologue chez le rat. Cependant, la réponse auto-immune induite n'a pas été arthritogène probablement en raison de l'absence de dépôts de fibrine citrullinée dans les articulations et donc de l'absence de conflit immunologique local. Ces résultats interrogent donc sur les mécanismes d'induction d'une réponse auto-immune spécifique de la PR, vis-à-vis d'un auto-antigène présent dans toutes les arthrites.

  • Titre traduit

    Generation of the targets of auto-antibodies citrullined proteins in the rheumatoid synovium : peptidylarginine deiminase and citrullinated fibrin


  • Résumé

    Rheumatoid arthritis (RA) is the most common human autoimmune disease. In the serum of patients with RA, presence of autoantibodies to citrullinated proteins (ACPA) constitutes a major disease feature. Citrullyl residues are essential components of the ACPA-targeted epitopes. They result from the posttranslational conversion of arginyl residues by a peptidylarginine deiminase (citrullination). ACPA are very probably involved in the pathophysiology of RA as they are produced and concentrated into the rheumatoid synovial tissue (ST) where their major antigenic target, citrullinated fibrin, is present. In this study, our aim was to clarify the origin and role of the immunological conflict between ACPA and citrullinated fibrin in RA pathophysiology. We established that, among the five PAD isotypes, only PAD2 and PAD4 are present in the rheumatoid ST and that synovial expression of PAD2 and PAD4 is not exclusively associated to RA but observed in other arthritides and correlated with the intensity of tissue inflammation. Localization of PAD2 and PAD4 within or at the close vicinity of citrullinated fibrin deposits strongly suggests that these two isotypes are involved in fibrin citrullination. In accordance with these results, we showed that the presence of citrullinated fibrin in the ST was not specific for RA but was also observed in the inflamed ST of patients suffering from other rheumatisms. This indicates that fibrin citrullination is a general feature of synovitides that does not necessarily induce ACPA production. Finally, we demonstrated the immunogenicity of autologous citrullinated fibrinogen in the rat. However, the autoimmune response induced was not arthritogenic probably due to the absence of a local immunological conflict, citrullinated fibrin deposits being absent from the joints. The mechanisms governing induction of an RA-specific autoimmune response to a non-disease type specific antigen still remain to be established.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (251 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 229-251

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30096
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.