Rôle de Her2 dans un modèle in vivo de maladie résiduelle de cancer de l'ovaire

par Jean-Pierre Delord

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Cuider Allal.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'échec à réduire la mortalité des patientes atteintes de carcinomes ovariens est certainement le résultat d'une dissémination précoce des cellules cancéreuses sur des sites intra-abdominaux secondaires. Bien que, dans de nombreux cas, la première ligne de chimiothérapie peut conduire à constater un état de rémission complète apparente, l'immense majorité des patientes rechutent dans les 18 à 28 mois suivant le diagnostic. Cette rechute est liée à la persistance de cellules carcinomateuses créant une maladie résiduelle (maladie infra-clinique ou encore maladie micrométastatique) typiquement péritonéale. C'est la repopulation tumorale à partir de cette maladie résiduelle qui est à l'origine d'une rechute clinique devenant rapidement symptomatique et conduisant le plus souvent au décès des patientes. L'activité élevée du Topotecan dans les xénogreffes intra-péritonéales de cellules ovariennes (OVCAR-3) nous a permis de créer un modèle pré-clinique de la maladie infra-clinique. Ce modèle de maladie résiduelle de carcinome ovarien chez la souris mime parfaitement l'histoire naturelle des carcinomes ovariens observés en clinique. Ce modèle nous a permis d'évaluer l'effet du traitement au Trastuzumab (TZ, anticorps monoclonale anti-HER2) sur l'amélioration de l'intervalle libre et la survie globale des souris en situation de la maladie résiduelle péritonéale. Nous avons montré qu'un traitement avec du Trastuzumab commencé tôt aboutit dans la plupart des cas à une augmentation très significative de la survie des animaux au point d'observer leur guérison. Cet effet se caractérise au niveau cellulaire par une légère inhibition de la voie de transduction du signal de prolifération (MAPK) et par une inhibition claire de l'expression de la voie de survie (AKT) des cellules OVCAR-3 ne montrant de façon interressante aucune amplification ni sur-expression d'HER2. . .

  • Titre traduit

    Biological effect of HER2 in a model of residual human ovarian carcinoma in mice


  • Résumé

    Biological effect of HER2 in a model human ovarian carcinoma l malignancies in women. Although first-line chemotherapy induces complete clinical remission in many cases of epithelial ovarian cancer, relapse usually occurs 18–28 months from diagnosis due to micrometastases. The first part of our study was designed to aimed to evaluate the effect of trastuzumab on disease-free and overall survival in a specially designed murine model of ovarian cancer (OVCAR-3), which mimicked the natural history of human micrometastatic disease. Trastuzumab can cure the mice if started soon after induction chemotherapy. It can modestly inhibit the proliferation through mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal transduction and clearly inhibit AKT phosphorylation, which is involved in survival pathway. As OVCAR-3 cell lines show no HER2 amplification nor overexpression, these results warrant further studies to assess the efficacy of trastuzumab in the early stage of relapse in cancer models other than those overexpressing HER2. . .

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Informations

  • Détails : 1 vol. (140 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 94-140

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30017
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