Récepteurs α2-adrénergiques : polymorphismes, signalisation et caractérisation de nouveaux ligands

par Pierre-Antoine Crassous

Thèse de doctorat en Innovation pharmacologique

Sous la direction de Colette Denis et de Stéphane Schaak.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les récepteurs a2-adrénergiques (a2A-, a2B- et a2C-AR) régulent de nombreuses fonctions physiologique chez l'Homme. Les trois gènes codant les a2-AR sont polymorphiques, mais les rôles de chaque sous-type ne sont pas clairement définis. Nous avons identifié un nouveau polymorphisme dans la région promotrice du gène de l'a2B-AR (-4825 del/ins), strictement associé à un polymorphisme de la région codante (+901 I/D) et responsable d'une importante diminution de la transcription in vitro. Le polymorphisme +901 I/D modifie la désensibilisation de l'a2B-AR et l'activation de NF-kB. Les mécanismes d'activation des Erk par l'a2B-AR diffèrent selon le modèle cellulaire étudié. L'étude des propriétés des deux énantiomères de la nitrobiphényline (R et S) indique qu'il est possible d'obtenir des molécules capables d'activer préférentiellement l'a2C- et l'a1A-AR in vitro. Le composé R diminue la locomotion et augmente la pression artérielle de souris, mais l'a2C-AR n'est pas impliqué dans ces effets.

  • Titre traduit

    Alpha2-adrenergic receptors : polymorphisms, signaling and characterization of new compounds


  • Résumé

    A2-adrenergic receptors (a2A-, a2B- and a2C-AR) are involved in the regulation of many physiological functions in human. The three genes encoding a2-AR are polymorphic but specific functions of each a2-AR are poorly defined. We have identified a new polymorphism located in the promoter region of a2B-AR gene (-4825 del/ins), which is strictly associated with a polymorphism in the coding region (+901 I/D) and which impairs promoter activity in vitro. The +901 I/D polymorphism has an impact on a2B-AR desensitizisation and on NF-kB activation. The mechanisms whereby a2B-AR stimulation leads to Erk activation depend on the considered cell-type. Study of properties of the two enantiomers of nitrobiphenyline (R and S) indicates that it is possible to obtain compounds which behave as preferential agonists at a2C- and a1A-AR in vitro. Administration of compound R to mice induces a decrease in locomotor activity and an increase in blood pressure; however, these effects do not involve the a2C-AR.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (136 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 120-135

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007TOU30003
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