Construction de nouveaux hétérocycles par réaction de Buchwald : Synthèses et propriétés pharmacologiques

par Christophe Salome

Thèse de doctorat en Pharmacochimie

Sous la direction de Jean-Jacques Bourguignon.

Soutenue en 2007

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Le travail principal du pharmacochimiste vise à la conception et à l’optimisation structurale de molécules d’intérêts pharmacologiques et thérapeutiques. Dans cet objectif, nous nous sommes donc intéressés à la modification du châssis moléculaire de composés hétérocycliques connus pour leurs propriétés pharmacologiques. Dans un premier temps, nous avons donc développé de nouvelles stratégies de synthèses adaptées à la construction du « scaffold » par réaction de Buchwald. Les composés ont ensuite été évalués pharmacologiquement afin d’obtenir de nouveaux inhibiteurs des phosphodiestérases. La stratégie de synthèse adoptée met en œuvre une réaction de Buchwald avec un groupement NH faiblement nucléophile, appliquée à des hétérocycles halogénés fortement déficients en électrons, et conduit généralement, après une ou deux étapes supplémentaires, à de nouveaux hétérocycles tout à fait intéressants. Par cette méthode, un grand nombre de nouveaux hétérocycles tels que des aza-benzodiazépin-2-ones, des aza-benzodiazépine-2,5-diones, des pyrido[4,5-b]imidazoles ou encore des systèmes tricycliques du type benzopyridodiazépines ont été synthétisés avec succès en un minimum d’étapes. Dans un second temps, nous avons étudié l’impact de la modification structurale (remplacement de l’hétérocycle, de l’extension ou la contraction du cycle, ou de la transformation de systèmes bicycliques en systèmes tricycliques) sur les propriétés pharmacologiques et notamment comme inhibiteurs de phosphodiestérases. En modifiant les structures, nous avons également pu comprendre plus précisément le pharmacophore de ce type de composés. Parmi la collection d’analogues synthétisés et testés, quelques composés sont des inhibiteurs de phosphodiestérase-4 intéressants.

  • Titre traduit

    Construction of new heterocyclic systems by the Buchwald reaction : Synthesis and pharmacological properties


  • Résumé

    The principal work of the Medicinal Chemist is the design and structural optimization of molecules of pharmacological and therapeutic interest. In this objective, we were interested in the modification of the molecular framework of known heterocyclic compounds and their pharmacological properties. Thus initially we developed new synthetic strategies for the construction of the general scaffold through the Buchwald reaction. The compounds were then pharmacologically evaluated in the search for new phosphodiesterase inhibitors. The adopted synthetic strategy implements a Buchwald reaction with an NH grouping which is slightly nucleophilic with strongly electron deficient halogenated heterocycles which generally results, after one or two additional stages, in novel, interesting heterocycles. By this method, a large number of novel heterocycles such as aza-benzodiazepin-2-ones, aza-benzodiazepine-2,5-diones, pyrido[4,5-b]imidazoles and the tricyclic systems of the benzopyridodiazepines type were synthesized successfully in a small number of steps. In the second objective, the impact of the structural modification (replacement of the heterocycle, the extension or the contraction of the ring system and the transformation of the bicyclic system into a tricyclic system) on the pharmacological properties and, in particular, on phosphodiesterase inhibition was studied. By modifying the structures, we also could more precisely include/understand the pharmacophore of this type of compounds. Among the number of analogues synthesized and tested some compounds have interesting phosphodiesterase-4 inhibitor properties.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (298 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes Bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2007;5318
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