Synthèse d'analogues d'un produit naturel anticancéreux, le rocaglaol

par Ronan Dirr

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Laurent Désaubry.

Soutenue en 2007

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Les flavaglines comme le rocaglaol 1, ont été isolées de plantes médicinales du sud-est asiatique. 1,2 Il a été démontré que ces composés présentent une puissante activité cytostatique ou cytotoxique qui est spécifique des cellules cancéreuses. 3-9 : 2. Objectif La spécificité de leur cytotoxicité envers les cellules cancéreuses, couplée à un mode d’action inconnu, nous a motivé pour synthétiser des analogues des flavaglines afin d’explorer les requis structuraux pour leurs activités biologiques et leur potentiel thérapeutique. Notre objectif à long terme était de contribuer à identifier une drogue qui améliore l’efficacité des traitements utilisés contre le cancer tout en diminuant leurs effets secondaires. 3. Synthèse et évaluation biologique des analogues du rocaglaol Nous avons adapté des méthodes connues pour synthétiser des analogues du rocaglaol 1 (schéma 1). OMeOMeOHOHOAr1Ar2OMeOOMeOCHOAr1Ar2HOAr2OMeOOAr1OMe+i)ii) - iv)Réactifs et conditions : i) triton B, THF, t. A, 1h ; ii) TMSCN, ZnI2, MeCN, t. A, 12h ; iii) LDA, THF, -78 °C, 1h, TBAF ; iv) Ac3BNMe4, MeCN, 1h. Schéma 1 : synthèse des analogues du rocaglaol Les tests effectués par Thierry Cresteil, à l’ICSN à Gif-sur Yvette, ont montré que le composé le plus puissant parmi les analogues synthétisés est le dérivé bromé du rocaglaol 2 nommé FL3. Ces résultats sont particulièrement impressionnants sur les lignées multirésistantes MCF7 et les lignées HepG2 issues d’hépatocarcinome. Cette affection est la troisième cause de mortalité par le cancer dans le monde (tableau 1). 13 OMeOMeOPhHOHOBr2 OMeOMeOHOHOPhOMe1 Tableau 1 : inhibition de la croissance cellulaire in vitro (DE50, nM) L’équipe de Canan Nebigil (ESBS, Illkirch), a montré que non seulement le rocaglaol n’est pas cardiotoxique, mais qu’en plus il protège les cardiomyocytes H9c2 contre l’apoptose induite par la doxorubicine. Il s’agit là d’un modèle cellulaire bien établi de toxicité cardiaque aux anthracyclines. Nous avons observé que le dérivé FL3 présentait une cardioprotection supérieure à celle de produit de référence, le rocaglaol. Ces observations suggèrent que les flavaglines pourraient prévenir la cardiotoxicité des anthracyclines tout en augmentant leurs effets anticancéreux. 4. Nouvelle méthode de synthèse de dérivés asymétriques du résorcinol Au cours de nos travaux sur la synthèse d’analogues du rocaglaol, nous avons eu besoin de synthétiser des dérivés bromés du résorcinol. Les approches classiques pour synthétiser ces composés sont peu efficaces et nécessitent plusieurs étapes. Nous avons développé une nouvelle voie d’accès à ces composés, par substitution nucléophile aromatique de difluorobenzènes substitués par un brome ou un iode. Curieusement, cette réaction n’avait jamais été examinée. Nous avons donc effectué la première étude sur la régiosélectivité de cette réaction. Nous avons d’abord optimisé les conditions réactionnelles avec le composé 3. Nous avons ainsi pu obtenir régiosélectivement l’adduit 4 avec de bons rendements (schéma 2). FBrBuOOBnBrBrOBuBnOF+1) BnOH, NaH, THF, t. A. 2) nBuOH, t-BuOK, DMF, 50°C345rdt : 75 % 4:5 = 15:1 Schéma 2 : exemple de synthèse régiosélective d’un dérivé bromé du résorcinol. Nous avons ensuite poursuivi notre étude sur d’autres composés difluorés comme le 1-bromo-2,3-difluorobenzènes et le 2,4-difluorotoluène. Nous avons constaté que ces réactions avaient lieu avec de bons rendements et surtout une très bonne régiosélectivité. Nous avons également mis en évidence la grande tolérance de cette réaction vis-à-vis des différents alcools utilisés comme nucléophiles. 5. Conclusion Sur le plan chimique nous avons développé une nouvelle méthode de synthèse de dérivés asymétriques du résorcinol particulièrement simple et efficace. Sur un plan pharmacochimique, nous avons mené la première étude portant sur la synthèse d’analogues du rocaglaol. Nous avons identifié en particulier un composé, FL3, qui présente des activités pharmacologiques supérieures à celle du produit naturel, le rocaglaol. Nos travaux ont permis de révéler un potentiel insoupçonné pour les flavaglines. Ces drogues pourraient : 1) potentialiser l’effet tumoricide des médicaments anticancéreux actuellement utilisés; 2) diminuer les effets cardiotoxiques de ces médicaments; 3) retarder l’apparition de la résistance aux drogues anticancéreuses grâce à leurs effets cytostatiques. Une drogue conjuguant toutes ces propriétés, améliorerait de manière significative les traitements anticancéreux actuels.

  • Titre traduit

    Synthesis of analogues of an anti-cancer natural product, rocaglaol


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Informations

  • Détails : 1 vol. (XII-130 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 127-130

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2007;5559
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