Inducteurs de différenciation des cellules souches neurales : Etudes phytochimiques et pharmacologiques

par Jia Wei Liu

Thèse de doctorat en Chimie organique biologique

Sous la direction de Bang Luu et de Michel Rohmer.

Soutenue en 2007

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Les cellules souches neurales (CSNs) pourraient être d’excellents outils pour le traitement des maladies dégénératives du système nerveux central (SNC). Leur aptitude à induire la neurogenèse endogène est très utile pour la réparation du système nerveux. Nous nous intéressons plus particulièrement à la recherche de molécules de petit poids moléculaire contenues dans des plantes médicinales et qui sont capables d’induire la différenciation des CSNs en neurones ou en autres types de cellules nerveuses. En combinant un criblage chimique avec un bioessai basé sur la différenciation des CSNs, nous avons isolé à partir de la racine de Panax notoginseng F. H. CHEN et identifié trois glycosides panaxadiol qui induisent la différenciation de CSNs en neurones. Parmi eux, le ginsénoside Rg5 est le plus actif. Il inhibe la prolifération et la différenciation astrocytaire, et favorise la différenciation en neurones. L’incubation de Rg5 avec des CSNs déclenche l’afflux du calcium et augmente l’expression des facteurs de transcription proneuraux bHLH Mash1 et diminue les facteurs de transcription de type répresseur Hes5. De plus, Rg5 diminue le niveau de la phosphorylation de STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3) par l’intermédiaire d’une augmentation de SOCS3. En outre, les effets de la différenciation neuronale de Rg5 peuvent être inhibés par la nifedipine, une antagoniste des canaux calciques et par CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor), un activateur de STAT3. L’étude préliminaire sur la relation entre la structure et l’activité suggère que la double liaison en C-20(21), C-20(22) et un carbohydrate en C-3 sont importants et bénéfiques pour l’activité de neurogenèse des glycosides de type panaxadiols. D’autre part, les extraits cytotoxiques ont été isolés à l’aide d’un bioessai utilisant des neuroblastomes B104. Sept molécules inhibant la prolifération des neuroblastomes, ont été identifiées dans l’Elephantopus mollis Kunth, une plante d’origine camerounaise. Parmi elles, deux molécules sont nouvelles dont une est un triterpène et une autre est lactone sesquiterpénique.

  • Titre traduit

    Cellular differentiation inducers of neural stem cells : Phytochemical and pharmacological studies


  • Résumé

    The neural stem cells (NSCs) could be a promising tool for the treatment of many neurological disorders in the central nervous system (CNS). One could use neural stem cell transplantation or, even better, induce or enhance the neurogenic potentials of NSCs in situ. We are interested particularly in screening medicinal plants, to obtain small molecules that are capable to induce the neuronal differentiation of NSCs. Bioassay-guided fractionation, combined with screening based on NSCs differentiation assay, has been used to search for active molecules from Panax notoginseng F. H. CHEN. Three panaxadiol glycosides were identified as potential neurogenic molecules. Among them, Rg5 is the most potent. Rg5 inhibits the proliferation and astrocyte differentiation of NSCs, and promotes the neuronal differentiation of NSCs. Exposure of Rg5 to NSCs trigers an increase in influx of calcium, upregulates expression of proneural bHLH transcription factor Mash1 and downregulates the repressive-type transcription factor HES5. Moreover, application of Rg5 attenuates STAT3 phosphorylation level via an increase of SOCS3. In addition, the neurogenic effects of Rg5 can be reversed by nifedipine, a Ca2+ channel antagonist and by CNTF, a STAT3 activator. The preliminary study on the structure-activity relation suggests that the double bond at C-20(21) or C-20(22), and a carbohydrate at C-3 are important and beneficial factors for the neuronal differentiation of panaxadiol glycosides. In addition, the cytotoxic extracts have been further isolated using a antiproliferative assay-guided fractionation. Seven molecules against the proliferation of neuroblastoma B104 were identified from Elephantopus mollis Kunth. Among them, two are new molecules, one is triterpene and another is sesquiterpene lacton.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (XVII-232 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2007;5485
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.