EGFR signaling pathway plays key roles in mediating epidermis hyperplasia induced by topical retinoic acid

par Alain Friederici

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Norbert Ghyselinck et de Manuel Mark.

Soutenue en 2007

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .

  • Titre traduit

    Etude de l'implication de la voie de signalisation de EGRF dans l'hyperplasie de la peau induite par l'application locale de rétinoïdes


  • Résumé

    La prolifération des kératinocytes de la couche basale de l’épiderme chez la souris, induite par un traitement topique avec de l’AR, est (i) contrôlée par l’activation de l’hétérodimère RXR/RAR localisé dans la couche suprabasale de l’épiderme, et (ii) associée à une induction de l’expression, dans les kératinocytes de la couche suprabasale, du facteur de croissance HB-EGF. Etant donnée que la prolifération des kératinocytes a lieu exclusivement dans la couche basale de l’épiderme, et tenant compte de la corrélation positive entre l’expression du gène Hbegf dans la couche suprabasale de l’épiderme et la prolifération cellulaire induite par l’AR, nous avons formulé l’hypothèse que HB-EGF pourrait être « le » signal paracrine responsable de l’activation du récepteur EGFR et de son partenaire d’hétérodimérisation ErbB2 dans la couche basale de l’épiderme pour induire ainsi la prolifération des kératinocytes. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons utilisé la mutagenèse somatique conditionnelle pour invalider les gènes codant pour HB-EGF, EGFR et ErbB2. L’analyse phénotypique de ces souris mutantes, après traitement topique par des rétinoïdes, m’a permis de démontrer qu’EGFR est indispensable à l’hyperplasie de la peau induite par l’AR et qu’ErbB2 et le ligand HB-EGF sont dispensables dans ce processus. Ces observations indiquent, pour la première fois, que l’hyperplasie de la peau induite par des rétinoïdes en application topique, requiert des homodimères EGFR/EGFR plutôt que des hétérodimères EGFR/ErbB2, et montrent que le ligand HB-EGF n’est pas le signal paracrine majeur relayant les effets de l’AR vers les kératinocytes de la couche basale.


  • Résumé

    Proliferation of basal keratinocytes induced by topical RA in mouse is (1) mediated through activation of RXR/RARγ heterodimers located in suprabasal (SB) keratinocytes, and (2) associated with induction of heparin-binding epidermal growth factor (EGF)-like growth factor (HB-EGF) expression in SB keratinocytes. As cell proliferation only takes place in the basal layer and according to the positive correlation that was found between expression of HB-EGF in SB keratinocytes and RA-induced proliferation, it was hypothesized that HB-EGF could be “the” paracrine signal activating EGF receptor (EGFR) and its heterodimerization partner ErbB2 in basal keratinocytes, causing thereby their proliferation. To test for this hypothesis, we decided to make use of the conditional spatio-temporally controlled somatic mutagenesis approach set up several years ago in the group of P. Chambon to inactivate the genes coding for EGFR, HB-EGF and ErbB2 selectively in epidermis keratinocytes. The phenotypic analysis of these mutants topically treated with retinoids allowed me to demonstrate that (1) EGFR is actually indispensable to the RA-mediated skin hyperplasia, and (2) the heterodimerization partner ErbB2 and the ligand HB-EGF seem to be largely dispensable. These observations indicate for the first time the involvement of EGFR homodimers rather than EGFR/ErbB2 heterodimers in RA-induced proliferation, and show that HB-EGF is not, as hypothesized, the master paracrine signal mediating the effects of RA on basal keratinocyte proliferation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (227 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 208-227

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2007;5403
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