Développement et caractérisation d'un modèle de thrombose artérielle mésentérique induite par un rayon laser et évaluation de nouvelles cibles antiplaquettaires

par Christelle Nonne

Thèse de doctorat en Pharmacologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de François Lanza.

Soutenue en 2007

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    L’étude des mécanismes de développement des thromboses et l’évaluation de l'efficacité de substances antithrombotiques nécessitent d'établir des modèles expérimentaux dans l'animal. L’obtention, ces dernières années, de souris génétiquement modifiées, permettant de manipuler et d’évaluer l’importance de différents acteurs de l’hémostase (récepteurs, protéines de la coagulation…), a stimulé le développement de modèles expérimentaux de thrombose dans cette espèce. Les modèles existants, notamment basés sur la lésion au FeCl3, sont limités en termes de sensibilité, de reproductibilité et de quantification. Mon projet de thèse a donc été de développer et de caractériser un modèle de thrombose localisée induite au laser sur artérioles mésentériques de souris. Après calibration de l’intensité du rayon laser et de la durée du tir, des lésions calibrées, superficielles ou sévères, ont été obtenues. Ces lésions induisent respectivement la formation d’un thrombus pariétal non occlusif, réversible et sensible aux traitements antiplaquettaires et d’un thrombus occlusif, plus stable et sensible aux traitements antiplaquettaires et anticoagulants. L’analyse histologique des artérioles mésentériques lésées indique clairement la présence de deux degrés bien distincts de lésion de la paroi. La lésion superficielle expose un sous-endothélium riche en collagène sans atteinte des couches plus profondes, tandis que la lésion profonde est plus étendue, altère la média et l’adventice en son centre exposant les collagènes I et III et générant de la fibrine. Ce modèle nous a permis d’explorer de nouvelles cibles et voies d’activation plaquettaires. Il a permis de montrer un rôle clef du complexe GPIb-V-IX, pour lequel n’existent encore que peu d’inhibiteurs, mais qui représente une voie de recherche pharmacologique intéressante. Une seconde information importante obtenue grâce à ce modèle est que le blocage du récepteur GPVI au collagène ou de sa voie de signalisation est peu efficace dans des conditions de thrombose sévère où la voie de la thrombine prédomine. Cependant, la GPVI pourrait être une cible intéressante en situations de lésions superficielles ou en association avec d’autres antiplaquettaires. Enfin, ce travail a montré une implication du récepteur P2Y1 à l’ADP dans la thrombose et l’intérêt potentiel d’associer une inhibition des récepteurs P2Y1 et P2Y12. Le modèle présente quelques limites au regard de la pathologie humaine : les animaux utilisés sont jeunes et les artères dépourvues de lésions d'athérosclérose. De nouveaux modèles de thrombose chez la souris devront être mis en place, afin de mieux modéliser les situations physiopathologiques.

  • Titre traduit

    Development and caracterization of a mesenteric arterial thrombosis model induced by laser injury and evaluation of new antithrombotic targets


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Informations

  • Détails : 1 vol. (258 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 233-258

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2007;5354
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