The interaction of transcriptional coregulators and nuclear receptors : effects on transcription and the role of ligands

par Oliver Hirsch

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jean-Louis Mandel et de Osborne F.X. Almeida.

Soutenue en 2007

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .

  • Titre traduit

    Interaction des coregulateurs transcriptionnels et des recepteurs nucléaires : Effets sur la transcription et rôle des ligands


  • Résumé

    The superfamily of nuclear receptors, a group of transcription factors, exerts a wide variety of functions which are important during development and throughout life. Upon binding their cognate ligand, several nuclear receptors influence the proliferation, differentiation and apoptosis of different cell types by regulating the transcription of target genes. Coregulatory proteins play an important role in facilitating the transcriptional and trans-repressive actions of nuclear receptors; further, the particular ligand that occupies certain nuclear receptors determines whether gene transcription is positively or negatively regulated. The present work involved different aspects of these interactions. In the first part, an attempt was made to identify the mechanisms through which the two highly related receptors for corticosteroids, the glucocorticoid (GR) and the mineralocorticoid receptor (MR), exert opposing effects in the brain. It was demonstrated that the glucocorticoid receptor negatively influences the expression of brahma related gene 1 (BRG1), the catalytic subunit of the ATP-dependent chromatin remodelling complex SWI/SNF. Furthermore, it was shown that the glucocorticoid and mineralocorticoid receptors recruit different coregulatory molecules. The second portion of this work attempted to elucidate the mechanisms underlying the phenomenon of retinoid X receptor (RXR) de-subordination. The results showed the existence of a crosstalk between the protein kinase A (PKA) and retinoic acid receptor (RAR)/RXR signalling pathways, allowing target gene expression through the RXR moiety of the dimer, in which the RXR is normally transcriptionally silent when heterodimerized with the retinoic acid receptor (RXR ´subordination`),; however, the underlying mechanism was not completely unravelled. Other studies in this area demonstrated the possibility to create RXR ligands with predefined activity by introducing slight modifications to a RXR agonist, thus paving the way for the generation of molecules that may be of therapeutic value.


  • Résumé

    La superfamille des récepteurs nucléaires, un groupe de facteurs de transcription, exercent une large variété de fonctions importantes au cours du développement et tout au long de la vie. Après liaison de leur ligand, plusieurs récepteurs nucléaires influencent la prolifération, la différenciation et l’apoptose de différents types de cellules en régulant l’expression de gènes cibles. Des protéines corégulatrices jouent un rôle important en facilitant les actions de transactivation et de transrepression médiées par les récepteurs nucléaires. Dautre part, le ligand lié à certains récepteurs nucléaires peut déterminer si la transcription des gènes est positivement ou négativement régulée. Le travail présenté ici aborde différents aspects de ces interactions. Dans un premier temps, l’objectif était de déterminer les mécanismes par lesquels les deux récepteurs des corticostéroïdes, le récepteur aux glucorticoïdes et le récepteur aux minéralocorticoïdes, exercent des effets opposés dans le cerveau. Il est démontré que le récepteur aux glucocorticoïdes influence négativement l’expression de BRG1, la sous-unité catalytique du complexe SWI/SNF de remodelage de la chromatine dépendant de l’ATP. De plus, il est montré que les récepteurs aux glucocorticoïdes et aux minéralocorticoïdes recrutent différents corégulateurs. La seconde partie de ce travail visait à élucider les mécanismes déterminant le phénomène de désubordination du récepteur X aux rétinoïdes (RXR). Les résultats présentés démontrent l’existence d’un lien entre les voies de signalisation controlées par la protéine kinase A d’une part et par les récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR) et RXR d’autre part, voie dans laquelle RXR est en principe silencieux transcriptionnellement lorsqu’il forme un hétérodimère avec son partenaire RAR, mécanisme nommé subordination de RXR à RAR. La désubordination de RXR observée permet l’expression de gènes par l’intermédiaire de RXR dans le contexte de l’hétérodimère RXR-RAR, cependant ce mécanisme n’est pas encore totalement élucidé. D’autres études dans cette thématique ont démontré la possibilité de créer des ligands spécifiques de RXR avec des activités prédifinies en introduisant de légères modifications structurales à un agoniste de RXR, ce qui ouvre la voie pour la génération de molécules présentant un potentiel thérapeutique.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (165 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 134-164

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2007;5319
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