Hétérocyclisation par carbolithiation intramoléculaire d’alcynes. Applications à la construction de polyhétérocycles aromatiques

par Anne-Lise Girard

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Jacques Maddaluno.

Soutenue en 2007

à Rouen .


  • Résumé

    Une réaction de cyclisation par carbométallion intramoléculaire d’alcynes ou d’alcènes a été appliquée à la synthèse d’hétérocycles binucléaires ([4. 3. 0] et [3. 3. 0]). Ce travail décrit plus particulièrement l’hétérocyclisation de composés aromatiques porteurs d’une chaîne propargylique terminée par un groupe acétal. Cette réaction de carbolithiation permet notamment de transformer des éthers et des amines aromatiques en 3-vinyl benzofuranes ou indoles via une séquence domino cyclisation-élimination. Une étude mécanistique de chaque étape nous a permis de détailler cette séquence réactionnelle grâce à des travaux expérimentaux, menés en parallèle à une étude théorique DFT. Un intermédiaire dihydrobenzofuranique non attendu, porteur d’une double liaison exocyclique E, a été obtenu avec un bon rendement et une sélectivité inédite. Ces résultats permettent de mieux appréhender le « moteur » thermodynamique de la cyclisation et surtout l’origine de la stéréosélectivité de la séquence. Des modifications structurales ont pu être apportées aux systèmes aromatiques de départ afin d’estimer les cibles hétérocycliques susceptibles d’être atteintes. Nous avons ainsi accédé à un squelette azaindole, isostère du noyau indolique présentant un intérêt paharmaceutique, avec de très bons rendements et une bonne stéréosélectivité. Dans le but d’élargir le champ des transformations synthétiques possibles sur l’intermédiaire vinylmétal résultant de la carbométallion intramoléculaire, cette étude a été étendue à d’autres métaux ( en particulier le magnésium). Nous avons également cherché à identifier les fonctions en position propargylique terminale qui sont favorables à l’hétérocyclisation. Dans le cas du magnésium, nous avons montré que la présence d’un motif acétalique acyclique de nos substrats originels est nécessaire pour que la cyclisation puisse avoir lieu, comme pour la carbolithiation. Enfin, nous avons tenté d’étendre le champ d’application via une nouvelle cyclisation par aminométallion intramoléculaire. Un hétérocycle [4. 4. 0] a ainsi été obtenu avec un rendement modeste.


  • Résumé

    A ring closing reaction based on the intramolecular carbometallation of alkynes or allenes has been applied to the synthesis of [4. 43. 0] and [3. 3. 0] binuclear heterocycles. The work has been mainly applied to aromatic substrates bearing a propargylic lateral chain ended with an acetal appendage. The carbolithiation transforms aromatic ethers and amines into 3-vinyl-benzofuranes and -indoles via a cyclization-elimination domino sequence. The intimate mechanism of this procedure has been studied in details thanks to a parallel theoritical and experimental investigation. An unexpected dihydrobenzofuran intermediate has been obtained in good yoelds and with an unprecedented E selectivity. These results provide hints on the thermodynamics of the cyclization and on the origin of the selectivities of the overall sequence. Alteractions brought to the aromatic starting material have also given a few clues about possible heterocyclic targets. We have thus been able to access an azaindole skeleton, a pattern highly regarded in pharmacy for its indole-like properties, in high yield and selectivities. In an attempt to extend the scope of the synthetic possibilities opened by the carbometallion applied to the heterocyclization, we have next tried to take advantage of other metals, and in particular magnesium. As in carbolithiation, we have also probed the sensivity of the cyclization to structural alterations on the propargylic substrates. The results show that an open-chain acetal attachment is required for the cyclization to proceed smoothly. Finally, we have tried to further extend the field of applications by studying an intramolecular aminometallion of an alkyne. In one case could a [4. 4. 0] heterocycle be obtained, however in modest yields.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (204 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 216 réf

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 07/ROUE/S043(a)
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