Etude de l’analgésie et de comportements en relation avec les récepteurs NTS2 de la neurotensine

par Pierre Bredeloux

Thèse de doctorat en Chimie - Biologie. Neurosciences

Sous la direction de Jean Costentin.

Soutenue en 2007

à Rouen .


  • Résumé

    Le tridécapeptide neurotensine (NT) suscite, après son administration centrale une analgésie aussi puissante que celle de la morphine. Cette analgésie serait, d’après les premières données de la littérature, insensible à la naloxone. L’implication des récepteurs NTS2 dans les effets analgésiques de la NT ayant été démontrée, des agonistes sélectifs de ce récepteur pourraient constituer une nouvelle classe thérapeutique d’analgésiques non morphiniques. Cependant, le constat d’une diminution des effets analgésiques de la NT chez des souris rendues tolérantes à la morphine (Luttinger et coll. , 1983), suggère l’existence d’interactions entre les systèmes neurotensinergiques et opioïdergiques. Dans un premier temps, nous avons recherché l’existence d’interactions qui pourraient rendre cette stratégie moins attrayante. Ainsi, chez la Souris, dans l’épreuve de la plaque chaude, l’analgésie développée par le peptide NT1, un analogue de la fraction active de la NT actif après une administration systémique, était due à la stimulation des récepteurs NTS2, puisqu’elle était supprimée par l’antagoniste de ces récepteurs, la lévocabastine (2,5 mg/kg, i. P. ). La naloxone (0,5-4,5 mg/kg, s. C. ), s’opposait à l’augmentation des latences de saut, alors qu’elle n’empêchait pas l’augmentation des latences de lèchement des pattes induites par le peptide NT1 (0,3 mg/kg, s. C. ). Cet effet n’était pas dû à un effet agoniste direct sur les récepteurs opioïdes, car ce peptide ne déplaçait pas la liaison de [3H]-naloxone des coupes de cerveaux de Souris. La lévocabastine (0,5-4,5 mg/kg, i. P. ) ne modifiait pas les effets analgésiques de la morphine (2 mg/kg, s. C. ). Chez des souris rendues tolérantes à la morphine (32 mg/kg, 2 fois/jour, 4 jours) le peptide NT1 (0,3 mg/kg, s. C. ) n’augmentait plus les latences de saut alors que ses effets sur les latences de lèchement des pattes n’étaient pas modifiés. Cependant, nous avons observé, par la technique d’autoradiographie, que ce traitement ne modifiait ni la densité des récepteurs NTS1, ni celle des récepteurs NTS2 dans différentes régions cérébrales chez la Souris. A la suite d’un traitement semi-chronique par le peptide NT1 (3 mg/kg, 2 fois/jour, 4 jours), les souris étaient devenues tolérantes aux effets analgésiques, hypothermisants et hypolocomoteurs de ce peptide (0,3 mg/kg, s. C. ), mais ce traitement ne modifiait pas les effets analgésiques de la morphine (2 mg/kg, s. C. ). De plus, ce traitement diminuait la densité des récepteurs NTS1 dans plusieurs régions cérébrales chez la Souris alors que la densité des récepteurs NTS2 n’était pas modifiée. Une étude isobolographique a également été réalisée afin d’évaluer les effets des associations de peptide NT1 et de morphine sur l’analgésie dans l’épreuve de la plaque chaude. Nous avons ainsi observé, que ces associations produisaient des synergies additives ou potentialisatrices, selon les proportions de chacune des deux substances co-injectées. Dans une deuxième partie, l’activité analgésique et hypothermisante du JMV2012, un dimère cyclisé de la fraction active de la NT, a été évalué chez la Souris. Ce peptide induisait une hypothermie après son administration par voie i. C. V. , i. V. Et s. C. Il induisait également une analgésie dépendante des récepteurs NTS2 dans l’épreuve de la plaque chaude après son administration i. C. V. Et dans l’épreuve des crampes abdominales après son administration i. C. V. , i. V. , s. C. Et orale. Enfin, les autres propriétés imparties aux récepteurs NTS2 ne sont pas connues. Pour cela, nous avons étudié les effets de la lévocabastine dans différents modèles comportementaux chez la Souris. Nous avons observé que la lévocabastine (0,05-2,5 mg/kg) diminuait significativement le nombre de trous visités par les animaux dans l’épreuve de la planche à trou indiquant un possible effet anxiogène associé au blocage des récepteurs NTS2.


  • Résumé

    The tridecapeptide neurotensin (NT) induces, after central administration, analgesia as efficient as the one obtained with morphine. Prior studies have shown that this effect was not blocked by naloxone. Since the participation of NTS2 receptors in NT-induced analgesia was demonstrated, selective agonists of these receptors could constitute a new therapeutic class of non-morphinic analgesics. However, Luttinger et al. (1983) have observed that, in morphine tolerant-mice, analgesia elicited by NT was strongly reduced, suggesting that interactions between neurotensinergic and opioidergic systems may exist. First of all, we have investigated the existence of strong interactions between these two systems, which would make this strategy of little less interest. In the mice hot plate test, analgesia induced by the systematically active peptide NT1, an analogue of the C-terminal counterparts of NT, was mediated by the NTS2 receptor as this effect was blocked by the NTS2 receptor antagonist, levocabastine (2. 5 mg/kg, i. P. ). Naloxone, (0. 5-4. 5 mg/kg, s. C. ) abolished the increase in the jump latency but it did not modify the increase in the licking latency induced by peptide NT1 (0. 3 mg/kg, s. C. ). This effect did not correspond to a direct agonist action of peptide NT1 on opioid receptors since it was unable to displace the binding of [3H]-naloxone from mouse brain slices. Levocabastine (0. 5-4. 5 mg/kg, i. P. ) did not modify analgesia induced by morphine. In mice made tolerant to the analgesic effect of morphine (32 mg/kg, twice a day, 4 days), peptide NT1 maintained its effect on licking while the effect on jump latency has completely disappeard. However, using autoradiographic technics, we have observed that this treatment did not modify the density of NTS1 and NTS2 receptors in several brain regions. After a semi-chronic treatment with peptide NT1 (3 mg/kg, twice a day, 4 days), mice became tolerant to the analgesic, hypothermic and hypolocomotor effects of this peptide, but this treatment did not modify morphine analgesia. Moreover this treatment decreased the density of NTS1 receptors in several brain regions whereas it did not modify the density of NTS2 receptors. In order to study the effect of morphine and peptide NT1 association on analgesia in the hot plate test, we realised an isobolographic study. We found out that these combinations produced addition or potentiation depending on the proportion of each drug co-injected. In a second time we have evaluated the analgesic and hypothermic activity induced by JMV 2012, a cyclic dimer of the active counterparts of NT, in mice. This peptide induced hypothermia after its i. C. V. , i. V. And s. C. , administration. It induced a NTS2 dependant-analgesia in the hot plate test after its i. C. V. Administration and in the writhing test after its i. C. V, i. V. , s. C. And oral administration. Finally, the other properties of NTS2 receptors are unknown. This is the reason why we have studied the effects of levocabastine in different behavioural model in mice. Levocabastine (0. 05-2. 5 mg/kg) was found to significantly decrease the number of head dips in the hole board test, suggesting a possible anxiogenic effect induced by the blockade of the NTS2 receptors.

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  • Détails : 1 vol. (225 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Cote : 07/ROUE/S031(a)
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