Etude de la protéolyse intestinale au cours d’une inflammation expérimentale et modulation nutritionnelle par la glutamine

par Jonathan Leblond

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Pierre Déchelotte.

Soutenue en 2007

à Rouen .


  • Résumé

    Au cours d’états inflammatoires et de situations de stress, les besoins azotés et énergétiques augmentent, notamment au niveau des tissus à renouvellement rapide tels que la muqueuse intestinale. Cela peut entraîner un déséquilibre du métabolisme protéique accompagné d’une augmentation de la dégradation en protéines, ou protéolyse, jouant alors un rôle critique dans le maintien de l’intégrité intestinale. Trois voies majeures sont impliquées dans la dégradation des protéines : la voie lysosomale, la voie Ca2+ dépendante et le système du protéasome. Au niveau intestinal, les données concernant ce domaine, aussi bien en conditions physiologiques que pathologiques, restent encore limitées. Dans le but de caractériser les modulations de la protéolyse intestinale dans un contexte inflammatoire, nous avons utilisé deux modèles expérimentaux. Dans un premier modèle in vitro, la lignée cellulaire épithéliale intestinale HCT-8, nous avons mis en évidence que seule la voie du protéasome était affectée en conditions inflammatoires. Plus particulièrement, les mécanismes de présentation d’antigènes semblent positivement stimulés. Dans un cadre pharmaco-nutritionnel, utilisant la glutamine, la production d’IL-8, cytokine pro-inflammatoire, est diminuée. Nous avons pu déterminer que ce pharmaco-nutriment agit notamment via la diminution de la dégradation d’IkBα par le protéasome. Dans un second modèle in vivo, lors d’une entérocolite expérimentale chez le rat induite par le méthrotrexate, agent chimiothérapeutique, la voie du protéasome est inhibée au niveau de la muqueuse intestinale. Au contraire, la voie lysosomale est activée et pourrait alors participer à l’aggravation des dommages histologiques observés. Le traitement par le méthotrexate, vis-à-vis d’une réduction de la prise alimentaire équivalente à celle observée chez les animaux traités, induit une diminution plus importante de la synthèse protéique tandis que l’activité des voies lysosomale et Ca2+ dépendante est plus élevée. Les modifications de la protéolyse observées au cours de ces études pourraient être modulées de façon pharmaco-nutritionnelle. L’enjeu serait la prise en charge de telles dérégulations de la protéolyse chez les patients. Ainsi les effets d’acides aminés ou d’acides gras sont actuellement en cours d’évaluation dans ces deux modèles expérimentaux.


  • Résumé

    During inflammatory states and stress situations, needs in nitrogen and energy increase,especially in tissues with fast renewal like intestinal mucosa. Protein metabolism could be modified with increase of protein degradation, proteolysis, which could play critical role in the maintenance of the intestinal integrity. There are three main pathways pf proteolysis : lysosomal pathway, calcium dependent pathway and proteasome pathway. In gut, data on proteolysis in physiological and pathological conditions remain limited. To describe intestinal proteolysis modulation during inflammatory state, we have used two experimental models. With an in vitro model, cells of HCT-8 epithelial cell line, we have demonstrated that only proteasome pathway was affected by inflammatory conditions with enhanced antigen presentations. During pharmaco-nutritional modulation by glutamine, production of the IL-8pro-inflammatory cytokine was decreased. Glutamine acts through a reduction of IkBα degradation by proteasome. During induced experimental enterocolitis in rat by methotrexate, proteasome pathway was significantly inhibited than lysosomal pathway was stimulated. Such activation may participate to observed mucosal damages. In comparison of food intake restriction, methotrexate treatments induced more important decrease of protein synthesis with enhanced activities for lysosomal and calcium dependent pathways. Perspectives are to modulate these modifications of proteolysis by specific pharmaco-nutrients.

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Informations

  • Détails : 199p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 210 réf. Contient des articles en anglais

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences site Madrillet.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 07/ROUE/S011(c)
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